Circ Res：中山大学蔡卫斌等表明代谢协调结构导致糖尿病心肌功能障碍！

糖尿病患者易患心脏功能障碍和心力衰竭，可能导致死亡。糖尿病患者经常发生代谢紊乱，并且糖尿病通常导致心脏结构重塑和心脏功能障碍。然而，代谢和结构耦合在糖尿病心脏功能障碍中的作用和潜在机制仍不清楚。

2025年4月7日，中山大学蔡卫斌、谭静、陈慧共同通讯在Circulation Research在线发表题为“Metabolic Coordination Structures Contribute to Diabetic Myocardial Dysfunction”的研究论文，该研究表明ACBP（acyl–coenzyme A–binding protein）介导了心肌细胞代谢和结构关联的双向调节，并为改善T2DM患者的心功能障碍确定了一个有希望的治疗靶点。

扩张型心肌病是糖尿病患者死亡的一个重要原因，但预防或治疗糖尿病性心肌病的有效策略仍未确定。长期糖尿病会导致心脏结构和功能的变化，从而导致心力衰竭的发展和恶化。扩张型心肌病的病理生理机制是多因素的，涉及许多复杂的代谢和信号转导途径。这些包括心肌基质代谢和线粒体生物能学的变化、脂毒性、钙稳态失调。 以及由慢性高血糖引起的循环激素和细胞因子的变化。这些发现表明，糖尿病患者心力衰竭的独立风险可能部分由代谢控制不良介导。 此外，糖尿病患者的心肌存在各种结构变化，导致左心室功能障碍。糖尿病会导致心肌纤维化以及左心室壁厚度和左心室质量的绝对和相对增加。

糖尿病心脏的超微结构也显示出多种病理变化，并且已经对多种亚细胞器的结构和功能进行了评估。作为细胞内能量工厂，线粒体已经在该病理学领域得到了广泛研究。值得注意的是，肌节(心脏结构和收缩的基本单位)的调节机制，肌节是心肌细胞的收缩装置，直接负责心脏功能。 在这种病理学中了解甚少。尽管在T2DM动物模型和临床患者的心肌中观察到了心肌细胞代谢和心肌结构的改变，但代谢本身和心脏结构/功能如何相互联系仍不清楚。

机理模式图（图源自Circulation Research）

ACBP(酰基辅酶A结合蛋白)/DBI(地西泮结合抑制剂)是一种古老的蛋白质，在进化过程中高度保守。人或小鼠来源的ACBP是87个氨基酸的小蛋白质。据报道，它以高亲和力和特异性与细胞质中的M-LCA-CoA(中链和长链脂肪酰基-辅酶A)酯结合，并将活性脂肪酸转运到多个细胞区室以参与脂质代谢， 表明ACBP在脂质代谢中的积极作用。临床研究表明，ACBP单核苷酸多态性可能与T2DM风险相关。血浆ACBP升高构成心血管疾病的预后价值，ACBP/DBI是衰老和心血管疾病中涉及的靶向自噬检查点。最近的证据表明，ACBP是引发食物摄入和肥胖的致脂因子，中和ACBP可能构成治疗肥胖及其共病的策略。此外， 一组研究人员发现，ACBP通过维持脂肪酸氧化来驱动胶质母细胞瘤的肿瘤发生和侵袭。然而，ACBP作为T2DM心肌细胞中活跃的细胞内代谢分子的作用尚未报道。

在这里，研究人员解决了T2DM小鼠心肌细胞中脂质代谢分子ACBP介导的代谢和结构之间的串扰问题。利用T2DM小鼠模型和基因工程小鼠研究了ACBP作为桥接分子在T2DM心肌细胞代谢和结构偶联中的关键作用。该发现表明，异常代谢-结构分子相互作用的观点为阐明糖尿病相关心脏功能障碍的机制提供了新的见解。心肌细胞代谢和结构偶联的支架蛋白ACBP可能是治疗糖尿病心脏功能障碍的潜在靶点。进一步的研究对于理解糖尿病性心肌病发展的确切机制和设计新的策略来降低糖尿病患者心力衰竭的风险是至关重要的。

参考信息：

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.124.326044