血浆生物标志物在痴呆诊断和预测中的对比

痴呆症是发展中国家的一个主要公共卫生问题。阿尔茨海默病（AD）是全球痴呆症的主要原因。AD病理的生物标志物，特别是基于血液的生物标志物（BBMs）在快速、安全、经济地检测AD方面显示出巨大的希望，并有助于将AD与常见的非AD痴呆区分开来。尽管近年来在生物标志物领域取得了显著进展，但在一些地区，比如拉丁美洲，仍然缺乏AD和痴呆症血浆生物标志物的本地验证。

近日，杂志Nature communications上发表了一篇题为“Performance of plasma biomarkers for diagnosis and prediction of dementia in a Brazilian cohort”的文章。作者使用了巴西痴呆队列长达4.7年的随访临床数据，评估了各种血浆生物标记物的诊断性能，并最终证实了血浆pTau217（单独或与Aβ42的比值）作为CSF分析诊断AD和确定淀粉样蛋白状态可替代方法的潜力。

图片来源：Nature communications

主要内容

研究概述

作者描述了巴西痴呆队列概况，包含临床诊断为AD、遗忘性轻度认知障碍（aMCI）、路易体痴呆（LBD）、血管性痴呆（VaD）和认知未受损（CU）老年对照的参与者。在这项145名受试者长达4.7年纵向队列研究中，作者基于临床诊断和脑脊液生物标志物阳性来评估血浆生物标志物的诊断性能。使用单分子阵列（SIMOA）平台，作者测量了受试者血浆样品中的NfL、GFAP、pTau217、pTau181、pTau231、Aβ40、Aβ42和Tau。

临床诊断中血浆NfL，tTau和GFAP水平

结果显示，与CU对照组相比，AD和LBD组的血浆NfL显著升高。与aMCI组相比，AD和LBD组患者的NfL也有显著性增加。CU和aMCI之间没有统计学上的显著差异（图a）。在任何诊断组中，血浆tTau水平均未发生显著改变（图b）。与CU或aMCI组相比，AD组GFAP显著升高 (图 c)。对于NfL和GFAP，VaD组和CU组之间没有统计学上的显著差异。

血浆NfL， tTau和GFAP在临床诊断中的水平。

图片来源：Nature communications

血浆pTau181和pTau217水平与临床诊断的关系

临床诊断为AD的参与者与CU、 aMCI 或VaD组相比，pTau181水平均显著升高,（图a）。与CU对照组相比，LBD组中pTau181的表达也有所增加（图a）。CSF阳性CI参与者的血浆pTau181水平显著高于CSF阴性CU对照组(图b)。

与CU或aMCI组相比，临床AD组血浆pTau217升高。与CU组相比，LBD患者的pTau217水平也更高。与pTau181不同，与CU对照相比，pTau217在aMCI中显著升高。血浆pTau217水平在CSF阳性CI参与者中明显高于CSF阴性CU对照组。

血浆pTau181和pTau217水平与临床诊断的关系。

图片来源：Nature communications

血浆生物标志物在预测诊断转变中的表现

作者评估了血浆NfL、GFAP、pTau181和pTau217在预测诊断转变中的作用。血浆NfL或GFAP在转变者和非转变者两组间无显著差异（图a， b）。然而，基线血浆pTau181 和pTau217 在随访期间诊断转变者中均升高（图c， d）。

血浆生物标志物在预测诊断转变中的表现。

图片来源：Nature communications

血浆Aβ42 / Aβ40、pTau181 / Aβ42和pTau217 / Aβ42比值与临床诊断的关系

血浆Aβ42 / Aβ40已被认为是淀粉样变性的标志物，在此次研究中，临床定义的不同组别血浆Aβ42 / Aβ40比值没有相关变化（图a）。AD患者的pTau181 / Aβ42比值明显高于CU和aMCI组；与CU相比，LBD参与者的pTau181 / Aβ42比值也有所增加 (图b)。pTau217 / Aβ42比值在这三个比较中同样显著升高(CU x AD,；aMCI x AD；CU x LBD)，且有更高的倍数变化（图c）。

血浆Aβ42 / Aβ40、pTau181 / Aβ42和pTau217 / Aβ42比值与临床诊断的关系。图片来源：Nature communications

血浆生物标志物的诊断性能

ROC曲线分析结果显示，pTau217 / Aβ42比值是区分CSF -阴性和阳性受试者的最佳生物标志物（AUC = 0.98） (图a)。根据参与者的认知状态（CU x CI），pTau217和pTau217 / Aβ42比率也是表现最好的，AUC均达到0.82 (图b)。区分CU和全因痴呆时也是类似的结果。只有在区分AD和其他痴呆时，pTau181 / Aβ42的比值达到最高AUC 0.75 (图d)。血浆tTau和Aβ42 / Aβ40在各种分析中表现均不佳（图d）。

血浆生物标志物的诊断性能。

图片来源：Nature communications

总结与讨论

与其他地区的发现一致，血浆pTau217在巴西队列中也被证明具有出色的鉴定CSF生物标志物状态的性能(AUC = 0.94)。当将AD与其他两种痴呆类型（LBD和VaD）区分开来时，pTau181表现最佳。纵向数据进一步证实了较高的基线血浆pTau181或pTau217水平与未来诊断转变风险之间存在关联。总的来说，血浆pTau181和pTau217具有可比性，但pTau217在组间表现出更高的倍数差异，并且在预测CSF生物标志物状态时优于pTau181。

当前研究的局限性之一是缺乏对淀粉样蛋白状态的PET确认。此外，在年龄、受教育程度、体重指数和腹围方面的差异虽小但显著。这些差异可能会扭曲生物标志物性能的评估。研究的队列也有显著的合并症负担，大多数参与者诊断为高血压，37%为糖尿病。

总之，在此研究中，血浆pTau217（单独或与Aβ42的比值）证实了其作为CSF分析诊断AD和确定淀粉样蛋白状态的可替代方法的潜力。这项研究是在巴西对痴呆症生物标志物进行本地验证和采用的第一步。