Circ Res 北部战区总医院韩雅玲院士团队发现平滑肌miR3154促进腹主动脉瘤形成的重要机制

近年来，腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm, AAA)的发病率不断攀升，由于诊断方法相对单一，其早期发现和及时诊断一直是临床实践的难题。并且，目前该疾病的治疗主要以手术为主，临床药物治疗仅以降压、减慢心率和保护脏器等对症治疗为主，还没有用于AAA治疗的有效药物。因此，进一步阐明AAA的发病机理，寻找操作简易、准确率高的诊断手段和治疗药物靶点，一直是AAA基础与转化研究的重点方向。近年来，一些microRNAs (miRNAs)被发现具有调节血管重构的生物学功能。并且，由于miRNAs具有一定组织或细胞类型的高特异性、易筛选和疾病反应的敏感性, 具有很好的诊断和治疗潜力。筛选对AAA发生具有调控作用的miRNAs，有望为AAA诊疗研究带来新的突破。

2025年7月10日，北部战区总医院心内科韩雅玲院士团队在Circulation Research杂志发表了题为“miR-3154: Novel Pathogenic and Therapeutic Target in Abdominal Aortic Aneurysm”的研究论文。该研究揭示了一个新的miRNA-miR3154靶向血管平滑肌细胞的TNS1介导的TNS1-TLN1相互作用促进AAA发生的新机制，为AAA提供了新的潜在治疗靶点和诊断标志物。 

首先，研究者团队对ApoE^-/-小鼠AngII诱导的AAA和对照小鼠腹主动脉中的差异miRNA进行测序分析，并将差异明显的miRNAs通过PCR在ApoE^-/-埋AngII不同时间点的小鼠腹主动脉中进一步验证，发现腹主动脉中miR-3154在AAA形成早期即有明显的升高。同时，AAA患者的血清和主动脉组织中miR-3154也显著升高，血清miR-3154浓度与CT测量的AAA直径呈正相关。FISH-IF共染色显示miR-3154表达增加主要局限于主动脉组织的中间层，并伴有明显的下降VSMC收缩标志物(α-SMA、SM22α和CNN1) mRNA和蛋白水平的变化。

接下来的体外实验发现，miR-3154主要在VSMCs中高表达，在VSMCs中转染miR-3154 inhibitor，并给予PDGF-BB刺激，发现无论蛋白亦或mRNA水平，miR-3154 inhibitor均能引起VSMC收缩标志物表达上调，细胞迁移减少。与之相对应的，在VSMCs中转染miR-3154 mimic，并给予PDGF-BB刺激，发现无论蛋白亦或mRNA水平，miR-3154 mimic均能引起VSMC收缩标志物的表达下调，细胞迁移增，PDGF-BB刺激后这种效应更加明显。

这一结果在在体动物实验中进一步得到了验证。通过尾静脉注射agomir3154发现，AngII诱导的AAA发生率及严重程度呈剂量依赖性增加，腹主动脉VSMCs中的收缩标志物表达明显下调。

为了进一步阐明miR-3154调控VSMC表型转换的分子机制，研究者通过结合TargetScan数据库及小鼠AAA模型及AAA患者的公共数据集筛查到miR-3154的潜在靶基因TNS1，在VSMCs中通过Luciferase、WB、PCR和FISH-IF验证miR-3154能够结合在TNS1的3’UTR区，降解TNS1 mRNA表达，促进VSMC向合成表型转换。 

随后，研究者应用COXPRESdb数据库、STRING互作网络构建、Co-IP、分子对接、动力学模拟等实验证实，TNS1的G3结构域(氨基酸1262-1735)特异性地与TLN1的G2结构域(氨基酸401-1580)发生相互作用。同时，TLN1 G2结构域显著增加TNS1-TLN1-整合素β1复合体的相互作用，维持VSMC分化；而沉默整合素β1能够阻断TNS1与TLN1的相互作用，抑制VSMC分化。通过文献和实验工作进一步证实，TLN1-G2结构域抑制转录因子SP1的磷酸化及核转位促进转录因子MEOX1表达，维持VSMC分化表型。进一步研究发现，与对照人群比较，AAA患者腹主动脉中MEOX1的蛋白和mRNA水平均显著降低。 

综上，VSMCs中miR-3154病理性增加，降解其靶基因TNS1表达，抑制TNS1-TLN1-整合素β1的相互作用，增加SP1磷酸化水平和入核转位，抑制Meox1的转录，使VSMCs由收缩表型向合成表型转换。进一步研究发现，AAA患者循环中miR-3154显著上调，与CT显示的腹主动脉直径呈正相关。上述结果表明，miR-3154可能作为AAA发生及进展的潜在诊断及治疗靶点。

中国人民解放军北部战区总医院心内科韩雅玲院士通讯作者，中国人民解放军北部战区总医院心内科侯清濒博士为本文的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和辽宁省自然科学基金等项目的资助。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40636968/