Nat Metab：上海药物所李佳等发现高血糖是焦虑症发展的主要原因

焦虑障碍在糖尿病患者中经常观察到，并可能与几种糖尿病相关因素有关。

2025年5月6日，中国科学院上海药物所李佳、临港实验室臧奕共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“Neuronal CCL2 responds to hyperglycaemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes”的研究论文，该研究通过C–C基序趋化因子配体2 (CCL2)依赖性机制确定高血糖是焦虑症发展的主要原因。

该研究通过采用互补策略，证明了神经元特异性(非外周)CCL2介导链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的焦虑样行为。从机制上讲，高葡萄糖水平诱导张力反应增强子结合蛋白(TonEBP)依赖性CCL2在神经元中表达，导致小胶质细胞以旁分泌方式激活。在高脂肪饮食诱导的糖尿病小鼠中也观察到类似的表型，不依赖于胰岛素信号。此外，内侧前额叶皮层和腹侧海马中的神经元CCL2协同诱导焦虑样行为，表明对糖尿病小鼠的大脑区域特异性影响。最后，我们证实糖尿病患者的神经元TonEBP–CCL2轴和炎症通路均上调。总之，神经元CCL2会因高血糖而特异性增加，并导致焦虑障碍，这为糖尿病和精神健康障碍之间的联系提供了额外的见解。

糖尿病是一个主要且持续的全球健康挑战。流行病学研究表明，焦虑症是最常见的精神疾病之一，对1亿糖尿病患者构成严重威胁。据报道，在遗传上易患糖尿病的啮齿类动物(例如db/db小鼠)中，类似焦虑的行为也有所增加。在糖尿病相关因素中，中枢胰岛素抵抗与认知缺陷有关，并一度被认为是焦虑障碍的潜在原因。然而，胰岛素受体的脑特异性缺失，一种被充分验证的中枢胰岛素抵抗策略，并没有在年轻小鼠中引起焦虑样行为。胰岛素对行为的影响也受到两性异形的影响，这表明其他糖尿病因素可能参与焦虑障碍。高血糖是糖尿病的另一个特征；然而，它对焦虑症的作用仍未完全确定。

高血糖可能是引发糖尿病患者焦虑障碍的一个重要因素。葡萄糖是大脑的主要能量来源，并且会发生变化，这一事实支持了血糖浓度会迅速影响大脑功能这一观点。糖尿病患者提供的轶事证据表明，血糖水平升高与幸福感下降有关。糖尿病患者报告的感觉与焦虑样症状有相似之处。一项基于人群的队列研究显示，糖尿病患者情绪障碍的低风险与钠葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂的使用有关，这是一种新型的降血糖药物，其作用方式不依赖于胰岛素。这些临床数据表明，高血糖会影响焦虑症。此外，由于体重控制受损和糖尿病并发症风险增加的可能性，在糖尿病患者中使用抗焦虑药物还存在争议。为了寻找基于机制的治疗方法，迫切需要对高血糖参与焦虑障碍的机制进行研究。

机理模式图（图源自Nature Metabolism）

一个新概念提出，神经免疫相互作用可能是将代谢紊乱与精神退化联系起来的潜在机制。趋化因子是重要的神经免疫分子，可能参与糖尿病合并焦虑症。这些趋化因子是小的、可诱导的、促炎细胞因子的不同家族，可在包括大脑在内的各种组织中分泌和表达。根据氨基末端的半胱氨酸残基将它们分为四个家族(C、CC、CXC和CX3C),它们在糖尿病和精神疾病的发展中具有共同的作用21。最近的研究表明，糖尿病患者以及精神疾病患者外周血中的CCL2、CCL3、CCL5、CCL11、CXCL8、CXCL11和CX3CL1水平升高。然而，很难分离出特定趋化因子对糖尿病合并精神疾病，特别是焦虑症的影响。因此，在糖尿病的背景下，确定趋化因子在焦虑症发展中的作用以及高血糖是否可以调节这一过程是至关重要的。

在该研究中，糖尿病小鼠表现出CCL2蛋白水平的系统性增加，特别是在与焦虑相关的脑区，如mPFC和vHPC。CCL2的基因缺陷可以显著减弱STZ诱导的糖尿病小鼠的焦虑样行为。值得注意的是，CCL2-KO糖尿病小鼠在全身葡萄糖稳态、探索活动和进食行为方面表现出最小的变化，这表明存在影响上述过程的不同途径。数据显示，CCL2的上调在根本上与糖尿病伴发焦虑障碍有关，但它对于一些观察到的病理过程是可有可无的。该研究提出一种特定的趋化因子受高血糖影响，并且这种趋化因子处于连接糖尿病和焦虑症的功能轴的中心。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01281-2#Sec44