读书报告 | 肿瘤细胞中GPR65失活通过巨噬细胞重塑CAR-T细胞耐药性

 靶向CD19的工程化表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞疗法已经在部分复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中实现了治愈。然而，仍有大量患者在治疗后复发或无效。因此，识别CAR T细胞疗法耐药的潜在机制，是开发更有效治疗策略的前提。迄今为止，旨在增强CAR T细胞疗效的临床和前临床研究，大多集中在CAR T细胞本身的功能方面。例如，CAR T细胞的衰竭状态和缺乏长效记忆表型被认为是疗效不佳的关键原因。然而，值得注意的是，有些肿瘤即使保留了CD19表达，仍表现出耐药性，而这方面研究较少。此类耐药可能是由于肿瘤通过影响宿主免疫系统和肿瘤微环境（TME）来抑制CAR T细胞反应。在实体瘤中已有这方面的观察，但在血液系统肿瘤中，这些机制较难研究，也尚未明确。本研究中，研究者发现GPR65缺失的肿瘤会通过提高VEGFA表达，进而诱导宿主巨噬细胞扩增并偏向M2极化（免疫抑制型）。去除宿主巨噬细胞或敲除GPR65缺失肿瘤中的VEGFA，可以恢复对CAR T治疗的敏感性。此外，将抗VEGFA治疗与CAR T细胞联合使用，显著延长了携带GPR65缺失肿瘤小鼠的生存时间。这些发现强调了:肿瘤基因表达可显著影响肿瘤微环境（TME），从而决定CAR T细胞治疗的效果(Cancer Discov. 2025 May 2;15(5):1018-1036. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-0841)。