Adv Sci：哈尔滨医科大学张宗峰研究发现组蛋白乳酸化增加有助于异位子宫内膜基质细胞的抗铁死亡

子宫内膜异位症 (EMs) 是一种慢性妇科疾病，其特征是子宫内膜基质和腺体组织在宫腔外生长，病因不明。目前，EMs 表现出抗铁死亡、糖酵解增加和乳酸生成增加。组蛋白乳酸化是一种乳酸衍生的翻译后修饰，其主要作用是表观遗传调控。

2025 年 6 月 10 日，哈尔滨医科大学附属第二医院张宗峰唯一通讯在Advanced Science 在线发表题为“Elevated Histone Lactylation Mediates Ferroptosis Resistance in Endometriosis Through the METTL3-Regulated HIF1A/HMOX1 Signaling Pathway”的研究论文。该研究证明，组蛋白乳酸化增加有助于异位子宫内膜基质细胞 (EESCs) 的抗铁死亡。

从机制上讲，组蛋白乳酸化通过缺氧诱导因子 1α (HIF1A)/血红素加氧酶 1 (HMOX1) 信号通路介导抗铁死亡，而该通路受甲基转移酶样 3 (METTL3) 调控。体内实验表明，2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）与erastin联合治疗EMs疗效更佳。以上研究结果为EMs的发病机制提供了理论依据，并提示抑制组蛋白乳酸化并诱导铁死亡的联合治疗是治疗EMs的有效方法。

子宫内膜异位症 (EMs) 是一种慢性妇科疾病，其特征是子宫内膜基质和腺体出现在宫腔外，导致盆腔疼痛和不孕。该病影响 6%–10% 的育龄妇女，其发病机制尚不明确。该病的主要治疗方法是手术干预和药物治疗。然而，手术的侵入性和药物治疗的副作用极大地限制了其临床应用。因此，了解 EMs 的发病机制并找到有效的治疗方法对于及时、准确的治疗至关重要。

铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡，其特征是谷胱甘肽 (GSH) 的耗竭和致命的脂质过氧化物的积累，这与细胞凋亡和坏死不同。铁超载是由异位病变的周期性出血引起的，是子宫内膜异位症的一个关键特征。已证实，暴露于子宫内膜异位囊肿液的异位子宫内膜基质细胞 (EESCs) 中会发生铁超载诱导的铁死亡。然而，子宫内膜异位症细胞通常表现出对铁死亡的抵抗力增强，从而使其能够存活、进展并形成子宫内膜异位症病变。铁死亡抵抗力可能是子宫内膜异位症的一个标志。子宫内膜异位症中铁死亡抵抗力的潜在机制仍未得到充分探索和理解。

瓦博格效应是指肿瘤细胞在缺氧和有氧条件下，为了满足其快速生长和增殖的需求，优先选择糖酵解而非氧化磷酸化作为主要能量来源的现象。这种现象在肿瘤中普遍存在，在子宫内膜异位症病变中也有报道。许多重要的糖酵解酶，如6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3和丙酮酸激酶M2，在子宫内膜异位症中高表达，并参与子宫内膜异位症的进展。研究表明，极光激酶A通过雌激素受体β(ERβ)增强糖酵解和卵巢子宫内膜异位症的发展。在EMs中，糖酵解产生大量乳酸，形成酸性微环境，促进细胞侵袭、转移和免疫抑制。Zhang等人证实，乳酸积累促进组蛋白赖氨酸(K)残基的乳酰化，直接增强染色质中的基因转录。尽管有报道称乳酸可诱导肿瘤对铁死亡的抵抗，但组蛋白乳酰化是否参与调控EMs对铁死亡的抵抗尚不清楚。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是哺乳动物中最常见的转录后RNA修饰，具有动态和可逆调控的特点。最近的研究表明，组蛋白乳酰化介导m6A相关基因的修饰，进而调控肿瘤发展。多项研究表明，异常的m6A水平在不同病理条件下调控铁死亡。

在本研究中，我们揭示了由甲基转移酶样3 (METTL3) 介导的EMs中抗铁死亡的潜在机制。我们证明，组蛋白乳酸化增强通过受METTL3调控的缺氧诱导因子1α (HIF1A)/血红素加氧酶1 (HMOX1) 信号通路调节EESCs的铁死亡抗性。最后，在EMs小鼠模型中，2-脱氧-D-葡萄糖 (2-DG) 联合erastin治疗比单独使用2-DG或erastin治疗更能显著减少异位病灶的体积。总之，我们的研究结果表明，组蛋白乳酸化增强可促进铁死亡抗性，靶向组蛋白乳酸化和铁死亡可能是治疗EMs的有效策略。

图1（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202408220