NEJM：Cagrilintide联用Semaglutide显著促进超重与肥胖成人的体重减轻——68周多中心随机对照临床试验结果解析

亮点总结

• Cagrilintide联合Semaglutide治疗68周，显著加重了体重减轻幅度，较安慰剂平均体重下降达20.4%，远超单一药物或安慰剂，达到或超过了当前肥胖治疗的最高标准。

• 超过90%的患者实现体重下降≥5%，逾半数患者体重下降≥20%，而大幅减重（≥30%）的比例达到近20%，展现了极佳的临床实用价值。

• 联合用药安全性良好，主要不良反应为轻中度胃肠道反应，临床可接受，治疗耐受性优。

一、研究核心概述

近日，一项发表于《新英格兰医学杂志》的多中心、双盲、随机、安慰剂对照及活性药物对照的3期临床试验发布了Cagrilintide（长效人类胰淀素类似物）与Semaglutide（GLP-1受体激动剂）联合治疗超重或肥胖成人的最新研究成果。研究覆盖22个国家共3417名非糖尿病成人，治疗持续68周，结果显示两药联用在体重管理方面效果显著，相关心脏代谢指标和生活质量均有改善。

本研究背景为当前肥胖流行率持续攀升，相关并发症严重，医学界亟需更有效的减重干预措施。Semaglutide单药能有效减重及心血管风险受益，而Cagrilintide以其独特的食欲调节机制被寄予厚望。联合应用两者不同机制药物，有望实现增效。

二、研究背景与现有挑战

全球约46%的成年人处于超重或肥胖状态，预计至2035年将升至54%。肥胖不仅导致代谢性疾病（2型糖尿病、高血压、血脂异常），还引发机械性问题如阻塞性睡眠呼吸暂停和骨关节炎，以及心理负担如抑郁和焦虑，严重影响患者寿命与生活质量。

肥胖药物治疗已成为生活方式干预难以奏效患者的重要辅助手段。Semaglutide作为GLP-1受体激动剂，已获FDA和EMA认可，证明了其在肥胖体重管理及心血管风险降低的疗效。尽管如此，尚有提升疗效空间及用药耐受的需求。

胰淀素（Amylin）通过中枢神经系统调节食欲及体重，Cagrilintide作为人类胰淀素类似物，作用于多种胰淀素受体，初期临床试验显示对减重同样具潜力。二者联合可能通过相辅相成的机制，实现更优体重管理。

因此，本项研究旨在严格评估Cagrilintide与Semaglutide联合用药在超重及肥胖成人的安全性及减重疗效。

三、研究设计与方法

本研究为一项为期68周的多中心、双盲、随机、安慰剂及活性对照的3a期临床试验。纳入1）BMI≥30 kg/m^2者，或2）BMI≥27 kg/m^2且至少伴有一项肥胖相关并发症。主要排除糖尿病患者及近期使用过相关降糖或减肥药物者。

3417名无糖尿病成人依照21:3:3:7比例随机分为四组，分别接受：

• Cagrilintide 2.4 mg + Semaglutide 2.4 mg （联合组）

• Semaglutide 2.4 mg 单药组

• Cagrilintide 2.4 mg 单药组

• 安慰剂组

所有参与者均给予统一的生活方式干预。药物通过皮下注射，每周一次，剂量由0.25 mg逐渐递增至目标剂量2.4 mg。

为精确评估疗效，设定两大主要终点：

• 体重相对变化百分比

• 体重减轻≥5%患者比例（联合组 vs 安慰剂）

次要终点包含更高减重百分比达标（20%、25%、30%）、腰围及血压变化、生活质量评分等。另对部分患者进行了DXA扫描，以评估体成分变化。

统计分析主要依据“治疗策略估计”（treatment-policy estimand），即包括所有随机分组者的分析，体现真实临床中的疗效，5%为显著性水平。

四、主要研究结果

4.1 患者基本特征

• 纳入3417名参与者，67.6%女性，72.0%白人，46-47岁均值年龄。

• 平均体重约107 kg，平均BMI 37.9 kg/m^2，腰围约115 cm。

• 常见合并症为高脂血症和高血压；32.1%存在糖尿病前期状态。

参与者基线特征在各组间较为均衡。

4.2 体重减轻效果

• 68周结束时，联合组平均体重下降20.4%，安慰剂仅3.0%，两组差异显著（差值-17.3个百分点，95%CI -18.1至-16.6，P<0.001）（见【Fig1】）。

• 超过90%的联合组患者减重≥5%，安慰剂组仅31.5%。

• 联合组体重减轻≥20%、≥25%和≥30%的患者比例分别为53.6%，34.7%，及19.3%，远高于单药及安慰剂组。

• 联合组中54%的基线肥胖患者，治疗后BMI降至非肥胖范围（BMI<30），而安慰剂组仅11.1%达此目标。

• 体重绝对减轻约21.6 kg。

4.3 体成分变化

• DXA数据显示，联合治疗导致总脂肪量减少约17.0 kg，瘦体组织减少约8.4 kg。

• 体重减轻中约67%为脂肪减少，33%为瘦体组织减少，呈现良好的体成分改善效果。

4.4 代谢及心血管风险指标改善

• 联合组收缩压较安慰剂下降6.7 mmHg，舒张压下降3.2 mmHg（均P<0.001）。

• 血糖、胰岛素、血脂及C反应蛋白水平均有显著改善。

• 糖尿病前期患者中，联合组87.7%逆转至正常血糖，安慰剂组仅32.2%。

• 生活质量相关的体能功能评分显著提升。

4.5 安全性评估

主要不良反应集中于胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻，通常轻中度，发生多于剂量递增期后减轻。

• 两例死亡均与非药物直接相关原因（癌症及自杀）。

• 心率略有增加，无显著心理健康不良影响。

五、研究价值与意义

本研究展示了Cagrilintide与Semaglutide联合用药在超重及肥胖成人中体重管理的开创性成效——这使得临床治疗肥胖的可选择药物达到新的高度。约53.6%的患者体重减轻≥20%，甚至近20%超过30%减重，这不仅远超现有大多数药物的疗效，也为减轻肥胖相关多系统合并症提供了坚实依据。

体重及脂肪的显著减少伴随血压、血糖指标的明显改善，极大增强了此方案的整体心代谢获益潜力，临床适用范围广，有望降低糖尿病、心血管疾病负担。此外，生活质量与体能功能的改善为患者日常生活提供实实在在的受益。

安全性评估提示常见胃肠道副作用虽高，但均为轻至中度，且耐受性良好，可通过个体化剂量调整予以缓解。该灵活剂量递增设计亦体现出临床可操作性。

联合用药的优势生物学基础在于各成分通过不同的神经内分泌途径协同调节食欲和能量代谢，推动了治疗策略从单靶点向多靶点的演变。

此研究为未来肥胖治疗提供了重要的科学和临床参考，开启了多机制联合精准减重治疗的新篇章。

图：体重变化趋势图

图：不同减重目标达成率柱状图

六、梅斯小编点评

本项3期临床研究无疑为临床肥胖患者的药物治疗带来了革命性进步。Cagrilintide结合Semaglutide凭借其协同的作用机制实现了史无前例的大幅体重下降，这一效果在目前的肥胖药物领域极为罕见，堪称“游戏规则改变者”。

未来研究可关注该组合在2型糖尿病患者以及多种肥胖亚型中的疗效与安全性表现；同时，进一步探索不同剂量、给药方案及个体化疗法的优化策略，致力于最大限度提升疗效同时降低不良反应。

除此之外，对于剂量调整策略与长期维持效果的研究也十分关键，以确保患者能够最大限度获益，实现持久减重与改善代谢健康。

总之，该研究为肥胖治疗树立了新的标杆，助力临床医师和患者迈向更有效、更安全的减重革命。

原始出处

Garvey WT, Blüher M, Contreras CK, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025 Jun 22. DOI:10.1056/NEJMoa2502081