抑制剂，最新Nature Cancer，治疗肿瘤的“万能钥匙”

什么是MCL1？

MCL1（Myeloid Cell Leukemia 1）是一种在细胞凋亡调控中发挥关键作用的抗凋亡蛋白，属于Bcl-2家族成员之一。它通过与促凋亡蛋白如BAX和BAK等相互作用，阻止这些蛋白形成线粒体外膜上的孔隙，从而维持线粒体的完整性和细胞的存活。在细胞环境中，MCL1的表达水平受到严格的调控，以确保细胞在面对压力和损伤时能够平衡生存与死亡的决策。

MCL1异常对肿瘤细胞有哪些影响？

在肿瘤细胞中MCL1的功能异常，可能导致对凋亡的抵抗，促进肿瘤的生长和扩散，同时影响肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞，从而在肿瘤发展、转移和治疗抵抗性中发挥重要作用。此外，MCL1的过表达还与多种肿瘤的不良预后相关，使其成为癌症治疗中的一个潜在靶点。

MCL1影响哪些肿瘤的生长进程？

MCL1在多种肿瘤中发挥作用，包括但不限于急性髓系白血病、慢性淋巴细胞性白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、泌尿系统肿瘤如膀胱癌，以及某些类型的淋巴瘤和多发性骨髓瘤，其过表达通常与肿瘤的侵袭性、转移潜力和治疗抵抗性增加有关，同时也与患者的不良预后相关。

针对MCL1的治疗手段主要集中在开发能够抑制其抗凋亡功能的靶向药物，目前在研或已经进入临床试验的治疗策略包括：

1. MCL1抑制剂：这些药物可以直接结合MCL1蛋白，阻断其与促凋亡蛋白的相互作用，从而恢复肿瘤细胞的凋亡途径。

2. BH3模拟物：这类化合物模仿BH3-only蛋白的行为，能够与Bcl-2家族的抗凋亡蛋白（包括MCL1）结合，促使促凋亡蛋白的激活和肿瘤细胞的凋亡。

3. 基因编辑技术：如CRISPR/Cas9系统，理论上可以用来敲除或敲减MCL1基因，减少肿瘤细胞中的MCL1表达。

4. siRNA和shRNA：通过RNA干扰技术降低MCL1的mRNA水平，从而减少MCL1蛋白的产生。

5. 抗体药物偶联物（ADCs）：利用特异性针对MCL1的抗体将细胞毒性药物直接传递到表达MCL1的肿瘤细胞。

6. 免疫治疗：某些免疫治疗策略可能通过调节肿瘤微环境来影响MCL1的功能，尽管这并不是直接针对MCL1的治疗方法。

7. 代谢途径干预：由于MCL1在细胞代谢中的作用，针对肿瘤细胞特定代谢途径的治疗可能间接影响MCL1的功能。

小分子抑制剂相比其他疗法，具有精准靶向特定分子靶点的能力，通常具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性，便于制造和成本控制，同时提供了剂量调整的灵活性和联合治疗的潜力。它们还具备化学稳定性和快速作用的优势，能够适应不同的医疗环境，并有可能穿透生物屏障，为某些难以治疗的疾病部位提供疗效，代表了现代药物设计和治疗策略的创新。目前，针对MCL1治疗的抑制剂已被报道的有AMG 176、AZD5991、S64315、UMI-77、ABT-199、APR-246、BGB-15025等。近期，Trueline Therapeutics Inc.公司研发了一种新型的MCL1抑制剂-BRD-810。相较于其他的抑制剂，BRD-810表现出高度的选择性，快速的系统清除能力，这可能降低与长期MCL1抑制相关的毒性风险；在体外实验中对肿瘤细胞具有迅速的杀伤效果，同时对心脏细胞显示出较好的安全性；在体内模型中即使在短暂的药物暴露后也能快速诱导肿瘤细胞凋亡，显示出强大的抗肿瘤效果；此外，BRD-810的研究还提出了可能的生物标志物，有助于预测患者对治疗的反应，从而为个性化医疗提供支持。这些特性使得BRD-810在MCL1抑制剂领域具有潜在的临床优势。

麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所Todd R. Golub和Trueline Therapeutics Inc.公司的Ulrike Rauh及其团队首次全面描述了BRD-810这一MCL1抑制剂的设计原理、体外和体内实验的数据、以及对心脏细胞的影响等。相关研究内容以“BRD-810 is a highly selective MCL1 inhibitor with optimized in vivo clearance and robust efficacy in solid and hematological tumor models”为题发表在《Nature Cancer》上。

主要内容

图1 BRD-810是强效和选择性的MCL1抑制剂

本文对BRD-810的分子结构以及其与MCL1的结合方式进行了展示。实验结果首先显示了BRD-810对MCL1与BAK或BIM蛋白复合物结合的解离作用。随后证明了BRD-810在不同浓度下对肿瘤细胞caspase 3/7激活和细胞活性的影响，证实了其诱导凋亡的效力和选择性。这些数据共同证明了BRD-810作为一种强效、选择性的MCL1抑制剂，在体外实验中对肿瘤细胞具有快速杀伤作用，且对心脏细胞影响较小，为其作为抗癌药物的潜力提供了科学依据。

图2 BRD-810展示出的抗肿瘤效果

BRD-810在广泛的癌症类型中显示出抗肿瘤活性，并且通过基因表达分析，研究者发现了可能预测BRD-810敏感性的生物标志物，为未来的患者分层和个性化治疗提供了潜在的指标。

图3 BRD-810诱导的肿瘤细胞死亡的动力学以及其在体内抗肿瘤效果

BRD-810具有快速的细胞杀伤效果，并且在体内显示出抗肿瘤活性，同时在短期内未观察到明显的体重变化，表明BRD-810可能具有良好的耐受性和安全性。

图4 BRD-810在多种血液和实体瘤异种移植模型中的体内抗肿瘤效果

BRD-810作为一种MCL1抑制剂，在不同类型的肿瘤模型中具有显著的抗肿瘤潜力，并且支持进一步的临床开发。

图5 BRD-810对人类诱导的多能干细胞（hiPSC）衍生的心肌细胞的影响

与多柔比星相比，BRD-810即使在超药理浓度下，对hiPSC衍生的心肌细胞显示出较低的毒性，且在犬类模型中未引起血液中肌钙蛋白I水平的显著升高，这表明BRD-810具有潜在的心脏安全性。这些发现支持BRD-810作为MCL1抑制剂在临床开发中的安全性，并强调了其快速清除特性在减少心脏毒性方面的潜在优势。

图6 BRD-810对犬类模型心脏组织和心电图(ECG)参数影响

BRD-810在犬类模型中显示出良好的心脏安全性，没有证据表明BRD-810引起心脏组织损伤或ECG参数的不利变化，进一步支持了BRD-810作为MCL1抑制剂在临床开发中的潜力。

总结与展望

BRD-810的设计考虑了快速系统清除，以最小化与MCL1抑制相关的潜在毒性。BRD-810能迅速诱导肿瘤细胞凋亡，而对心脏细胞影响较小。BRD-810作为一种有前景的MCL1抑制剂，其开发和研究将继续为癌症治疗领域带来新的希望，特别是对于那些对现有治疗无效或有严重副作用的患者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s43018-024-00814-0