Arthritis Rheumatol： 争议与验证！HLA-DRB1 基因标记对阿巴西普和阿达木单抗疗效的影响

研究亮点

• 本研究首次系统整合HLA-DRB1遗传分型与生物制剂药物浓度，评估遗传标记对阿巴西普（abatacept）和阿达木单抗（adalimumab）疗效差异的影响。
• 结果显示，携带HLA-DRB1 Val11位点变异与治疗反应相关，但未发现该效应在两种药物之间存在显著差异。
• 提示基于HLA基因型的遗传分层在选择阿巴西普或阿达木单抗治疗类风湿关节炎患者中，目前尚无明显临床实用价值。

类风湿关节炎是一种慢性自身免疫疾病，涉及遗传和环境多重因素。HLA-DRB1基因的共享表位（SE）是已知的最大遗传易感因子，SE及特定氨基酸位点（如Val11）与RA发病及疾病活动度密切相关。临床上，生物制剂如阿巴西普（选择性阻断T细胞共刺激）与肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）阿达木单抗广泛应用于RA治疗，但患者个体间疗效差异显著。

先前研究对于HLA遗传标记能否预测阿巴西普的疗效存在争议：部分研究报告SE携带者对阿巴西普响应更佳，而另有研究未能重复该结论，且对比阿巴西普与TNFi的疗效优劣亦无共识。现有研究大多缺乏对药物血浓度及患者依从性的系统调整，且样本量有限。

6月26日，发表在Arthritis Rheumatol杂志的一项研究，旨在克服这些不足，评估HLA-DRB1 SE和Val11在真实世界队列中，是否能够作为阿巴西普与阿达木单抗的遗传分层生物标志物。

BRAGGSS为覆盖英国53个中心的前瞻性观察队列，纳入RA临床诊断患者，采集临床数据、生物样本和经基因分型的遗传信息。患者启动阿巴西普或阿达木单抗治疗前入组，随访至少12个月，收集疾病活动度评分（DAS28）及欧洲抗风湿联盟（EULAR）反应标准。除基线临床资料外，测定患者3和6个月时非高峰期阿巴西普、阿达木单抗及甲氨蝶呤血清药浓度，综合考量生物制剂动力学对疗效的影响。利用多重插补法处理缺失值，构建多变量回归模型，检验治疗类型、遗传标记（SE和Val11拷贝数）及其交互作用与治疗反应的关联。调整协变量包括人口学特征、疾病持续时间、体质指数、并发症、MTX合用及生物制剂使用史（初治vs二线及以上）。分析覆盖三种疗效指标：EULAR反应、DAS28缓解和DAS28变化值。

研究结果

患者共计342例，其中阿巴西普组136人，阿达木单抗组206人。阿巴西普组患者平均年龄较高（60.6 vs 57.1岁），疾病持续时间长，临床并发症及既往生物制剂使用比例更高，治疗反应整体稍逊于阿达木单抗组（表1）。基因型分布显示两组间HLA-SE携带率无显著差异。

表1. BRAGGSS中阿巴西普与阿达木单抗患者特征比较

图1：研究变量与响应关系示意图

针对三种响应指标（EULAR反应、DAS28缓解、DAS28变化值）的多变量回归分析显示：

• 在阿巴西普与阿达木单抗整体疗效比较中，未检出两药物间有显著疗效差异（Drug Type变量P均>0.2）。
• Val11位点拷贝数与EULAR反应呈现弱关联（β=0.63，P=0.02），提示遗传因素可能独立影响治疗响应。
• 但SE、Val11与治疗药物类型的交互作用均未达到统计显著（P>0.1），说明遗传因素对两药物响应的影响无显著差异。
• 生物制剂初治患者疗效显著优于既往用药患者（P<1.5×10^(-4)），进一步分层分析也支持无明显遗传分层影响两药差异疗效（表2）。

表2. 多变量模型中遗传标记及药物类型与治疗反应的关联

敏感性分析针对生物制剂初治患者亚组显示，携带SE或Val11的患者进入缓解的可能性较高，且遗传标记与药物类型存在统计学交互作用（P=0.02）。但该发现只在缓解率指标中体现，基于样本量有限和其他指标缺乏一致性，提示需要谨慎解读并进一步验证。

研究价值与意义

本研究基于英国大规模、多中心的真实世界队列，结合精准的遗传分型与药物血浓度检测，对类风湿关节炎两种重要生物制剂的差异化治疗效果进行了系统评价。结论表明，仅凭HLA-DRB1基因共享表位或Val11位点状态，尚不足以指导阿巴西普与阿达木单抗的个体化选择。该结果部分反驳早期小样本研究提出的遗传分层显著影响治疗响应的观点。此外，研究强调疗效评估需综合考虑患者的疾病表型、用药依从性及合用药物等多因素，避免片面解读遗传标记作用。

未来研究应扩大样本量，进一步细化基因型-表型关系，整合更全面的免疫表型及环境因素，同时探讨其他潜在的遗传和表观遗传调控机制对生物制剂疗效的影响，以期实现精准治疗策略的临床翻译。

原始出处

Fu YC, Nair N, Sharma SD, et al. Genetic stratification for abatacept versus adalimumab: Comparative effectiveness of abatacept versus adalimumab in shared epitope positive and negative rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheumatol. 2024. doi:10.1002/art.43298