每天一次，64%患者肝脏脂肪含量减少超30%！《自然-医学》：脂肪肝新药6周就起效

代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是常见的慢性肝病之一，目前其治疗选择比较有限。多项研究均证实，以甲状腺激素受体（THR）β为靶点的甲状腺激素及THRβ激动剂在调节肝脏脂质代谢及炎症中发挥着重要作用，成为治疗MASH极具潜力的治疗药物。

TERN-501是一种在研的口服THRβ激动剂，既往针对健康人群开展的1期研究表明，其耐受性良好，可剂量依赖性增加一种肝脏分泌的特异性糖蛋白-睾酮-雌二醇结合球蛋白（SHBG），这种蛋白与THRβ活性水平正相关。TERN-101是一种在研的法尼醇Ｘ受体（FXR）激动剂，具有降低丙氨酸氨基转移酶和肝脏脂肪含量的作用。

近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表DUET试验2a期研究结果，表明治疗第12周时，TERN-501组肝脏脂肪含量较基线显著降低15.4%~44.8%，且呈剂量依赖性降低，高于安慰剂组（降低4.0%）；肝脏脂肪含量减少≥30%的患者比例在26.1%~63.6%。此外，TERN-501联合TERN-101也展现出治疗潜力。

截图来源：Nature Medicine

DUET试验是一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心2a期临床试验，旨在评估每日1次口服TERN-501单药（1 mg/3 mg/6 mg）或联合TERN-101（10 mg）的疗效与安全性。研究纳入年龄18~75岁、无肝硬化的MASH患者162例。基线时，所有患者经MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量平均值为17.7%（符合高危MASH人群特征）。

• MRI-PDFF（磁共振质子密度脂肪分数）：运用磁共振技术对整个肝脏中的脂肪进行定量评估的生物标志物，反映肝脏脂肪含量，范围0%~100%。

研究人员以1:1:1:1:1:1:1的比例将患者随机分配至下列7个治疗组接受治疗，均为口服给药，每日一次，持续治疗12周，再额外随访4周。

• 1 mg TERN-501单药治疗组（23例）；

• 3 mg TERN-501单药治疗组（23例）；

• 6 mg TERN-501单药治疗组（22例）；

• 10 mg TERN-101单药治疗组（24例）；

• 3 mg TERN-501联合10 mg TERN-101治疗组（23例）；

• 6 mg TERN-501联合10 mg TERN-101治疗组（23例）；

• 安慰剂组（24例）。

主要研究终点为TERN-501单药治疗组较安慰剂组的肝脏脂肪含量（MRI-PDFF评估）相对基线变化。结果显示，治疗第12周时，不同剂量的TERN-501单药治疗组MRI-PDFF较基线的变化均优于安慰剂组，TERN-501单药治疗组肝脏脂肪含量下降更多，其中1 mg TERN-501单药治疗组、3 mg TERN-501单药治疗组和6 mg TERN-501单药治疗组MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量分别降低15.4%、27.5%和44.8%，而安慰剂组仅降低4.0%。

▲不同剂量TERN-501单药治疗组和安慰剂组治疗12周时，相较于基线时MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量变化情况（图片来源：参考文献[1]）

此外，治疗第12周时，所有剂量TERN-501单药治疗组肝脏脂肪含量减少≥30%的患者比例也显著更高，其中1 mg TERN-501单药治疗组、3 mg TERN-501单药治疗组和6 mg TERN-501单药治疗组达标患者比例分别为26.1%、39.1%和63.6%，优于安慰剂组（降低4.2%）。

▲不同剂量TERN-501单药治疗组和安慰剂组治疗12周时，相较于基线时MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量减少≥30%的患者比例对比（图片来源：参考文献[1]）

6 mg TERN-501单药治疗组中有22.7%的患者实现肝脏脂肪含量正常（肝脏脂肪含量＜5%），而安慰剂组无患者达到这一目标。值得关注的是，所有剂量的TERN-501单药治疗组在治疗第6周时就能观察到肝脏脂肪含量的显著降低。

TERN-501联合TERN-101也展现出治疗潜力。治疗第12周时，3 mg TERN-501联合10 mg TERN-101治疗组和6 mg TERN-501联合10 mg TERN-101治疗组肝脏脂肪含量较基线分别显著降低20.8%和47.7%，优于安慰剂组（降低4.0%）。

安全性方面，50.6%的患者报告了至少一起不良事件，多数为1~2级，主要为瘙痒、头痛等。未观察到任何治疗组有心血管安全性信号或生命体征数据显著变化，整体安全性良好。

总之，本次研究结果表明，每日一次的TERN-501单药治疗，可显著降低MASH患者肝脏脂肪含量，6 mg剂量即可实现近45%的脂肪含量下降，且安全性可控。研究结果支持将TERN-501单药或联合治疗用于MASH治疗。

参考资料

[1] Noureddin, M., Alkhouri, N., Lawitz, E.J. et al. TERN-501 monotherapy and combination therapy with TERN-101 in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: the randomized phase 2a DUET trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03722-7