心力衰竭的药物治疗：从金三角、新四联到五朵金花

心力衰竭是各种心脏疾病发展的终末阶段，被称为"心脏病的最后战场"。令人振奋的是，心衰药物治疗正经历着革命性变化，从传统的对症治疗发展到如今的"五朵金花"联合用药模式，为患者带来了前所未有的获益。

认识心力衰竭

心力衰竭是指心脏结构或功能异常导致心室收缩或充盈障碍引起的症状和体征的复杂临床综合征。通俗来说，心衰就是心脏的"泵"功能出现了障碍，无法有效地将血液泵至全身各个器官。

根据左心室射血分数（LVEF）的不同，心衰主要分为三大类型：射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF，LVEF 41%-49%）和射血分数保留的心衰（HFpEF，LVEF≥50%）。此外，还有一个特殊的亚型——射血分数改善的心衰（HFimpEF），指既往LVEF≤40%，经治疗后LVEF>40%并较基线增加≥10%的患者。

我国心衰流行病学数据显示，目前约有1370万心衰患者，35岁以上人群患病率为1.3%，且随年龄增长显著上升。更令人担忧的是，心衰的5年死亡率高达50%，再住院率达24.5%，给患者和家庭带来沉重负担。

💡 笔者提示

临床工作中发现，很多基层医生对心衰分型的理解还停留在"收缩性"和"舒张性"心衰的概念上。实际上，现代心衰分类以LVEF为核心，这不仅有助于预后判断，更重要的是指导个体化治疗策略的制定。

心力衰竭的病因与临床表现

引起心衰的原因主要包括心肌病变和心脏负荷异常两大类。心肌病变中，冠心病是首位原因，其次是心肌病、心肌梗死、心肌代谢障碍和心肌炎。负荷异常主要包括高血压、先天性心脏病、肺源性心脏病、心脏瓣膜病以及肾衰、甲亢、贫血等疾病。

心衰的主要症状包括：

• 呼吸困难（劳力性、夜间阵发性、端坐呼吸）

• 乏力疲倦，活动耐量下降

• 液体潴留（下肢水肿、腹胀、体重增加）

• 胸痛、心悸

• 头晕、晕厥

根据心衰发生发展过程，最新指南将心衰分为四个阶段：A期（心衰风险期）、B期（前临床心衰期）、C期（临床心衰期）、D期（进展期心衰）。这一分期强调了心衰重在预防的理念。

心力衰竭药物治疗的发展历程

21世纪20年代至今，心衰的临床研究取得了巨大进展，治疗理念发生了根本性转变。从早期的调整短期血流动力学状态、改善临床症状，发展到现在的拮抗神经内分泌激素过度激活、修复细胞信号通路，体现了从对症治疗向病因治疗的重大转变。

心衰药物治疗方案也经历了从传统治疗（正性肌力药物、利尿剂、扩血管药物）到黄金搭档（ACEI或ARB + β受体阻滞剂），再到金三角（ACEI/ARB + β受体阻滞剂 + MRA），新金三角（ACEI/ARB/ARNI + β受体阻滞剂 + MRA），新四联（SGLT2i + ACEI/ARB/ARNI + β受体阻滞剂 + MRA），直至目前的五朵金花的演进过程。

五朵金花：心衰治疗的新时代

五朵金花代表了当前心衰药物治疗的最高水平，包括：

1. 维立西呱：可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂

2. SGLT2抑制剂：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

3. ACEI/ARB/ARNI：肾素-血管紧张素系统抑制剂

4. β受体阻滞剂：交感神经系统拮抗剂

5. MRA：醛固酮受体拮抗剂

维立西呱：心衰治疗的新突破

维立西呱是2022年在我国正式获批上市的全球最新心衰治疗药物，具有独特的作用机制。它通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，在NO生成相对不足的情况下增加cGMP合成，改善心肌收缩和舒张功能。

VICTORIA研究显示，在近期发生过心衰加重事件的患者中，维立西呱显著降低心血管死亡或心衰住院风险18%，且对血压和肾功能基本无影响。

SGLT2抑制剂：跨领域的明星药物

SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）原本是糖尿病治疗药物，但在心衰领域展现出令人惊艳的效果。DAPA-HF研究和EMPEROR-Reduced研究证实，无论是否合并糖尿病，SGLT2抑制剂都能显著降低心衰住院和心血管死亡风险。

达格列净和恩格列净具有相似的药代动力学特征，生物利用度约75%，半衰期12-13小时，每日一次给药。两者均可导致HFrEF患者24小时尿量显著增加，降低肺毛细血管楔压，因此在液体负荷过重的患者中应尽早使用。

经典三联：历久弥新的基石药物

ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和MRA构成了心衰治疗的经典基础，这三类药物分别从不同角度阻断心衰的病理生理过程，形成了相互补充、协同增效的治疗体系。

ACEI/ARB/ARNI：肾素-血管紧张素系统的全面阻断

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是心衰治疗的奠基石。通过抑制ACE，减少血管紧张素II的生成，从而降低外周血管阻力、减轻心脏后负荷，同时减少醛固酮分泌。经典的ACEI包括依那普利、卡托普利、赖诺普利等。多项大型临床试验如CONSENSUS研究和SOLVD研究证实，ACEI能显著降低HFrEF患者的死亡率和住院率。

大多数ACEI具有较长半衰期，每日仅需一次给药。依那普利和赖诺普利属于亲水性药物，主要通过肾脏排泄；雷米普利、培哚普利等为亲脂性药物，主要通过肝脏代谢。

血管紧张素受体拮抗剂（ARB）通过直接阻断AT1受体发挥作用，与ACEI相比具有更好的耐受性，干咳发生率明显降低。代表药物包括缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦等。Val-HeFT研究显示，ARB在不能耐受ACEI的患者中同样有效。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）是近年来的重大突破。沙库巴曲缬沙坦作为首个ARNI，既有ARB的作用，又能抑制脑啡肽酶，增加有益的利钠肽、缓激肽等内源性血管活性肽水平。PARADIGM-HF研究这一里程碑式研究显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使心血管死亡和心衰住院复合终点降低20%，心血管死亡减少20%，心脏性猝死减少20%。

💡 笔者提示

临床实践中发现，从ACEI/ARB转换为ARNI时需要36小时的洗脱期，以避免血管神经性水肿风险。起始剂量的选择很关键：新诊断患者或既往使用低剂量ACEI/ARB的患者建议从50mg bid开始，而已使用中高剂量的患者可考虑100mg bid起始。

β受体阻滞剂：交感神经系统的精准调控

β受体阻滞剂通过阻断β1受体，减缓心率、降低心肌收缩力和心肌耗氧量，同时具有抗心律失常作用。在心衰治疗中，β受体阻滞剂的作用远不止"减慢心率"这么简单，它能够逆转心肌重构、改善左心室功能。

临床证据最充分的三个β受体阻滞剂是：

• 琥珀酸美托洛尔：选择性β1受体阻滞剂，MERIT-HF研究显示死亡率降低34%

• 比索洛尔：高度选择性β1受体阻滞剂，CIBIS-II研究证实显著改善预后，首过代谢较低，通过肝脏和肾脏等比例排泄

• 卡维地洛：非选择性β受体阻滞剂，具有α1受体阻滞和抗氧化作用，COPERNICUS研究显示即使在重症心衰患者中也安全有效

酒石酸美托洛尔半衰期较短（3-7小时），可用于β受体阻滞剂的"剂量试验"，但在COMET试验中疗效不如卡维地洛。

β受体阻滞剂的使用需要"小剂量起始，缓慢滴定"。目标是将静息心率控制在60次/分左右，或达到最大耐受剂量。

💡 笔者提示

很多医生担心在心衰急性期使用β受体阻滞剂会加重病情。实际上，除非患者存在明显的血流动力学不稳定，否则应该继续维持β受体阻滞剂治疗。临床经验表明，急性期停用β受体阻滞剂反而可能导致反跳现象，增加恶性心律失常风险。

MRA：醛固酮受体的特异性阻断

醛固酮受体拮抗剂（MRA）通过阻断醛固酮受体，发挥利尿、保钾和抗心肌纤维化作用。MRA在心衰治疗中的地位经历了从"辅助药物"到"核心药物"的转变。

螺内酯是经典的MRA，RALES研究在重症心衰患者中显示死亡率降低30%，这一结果震惊了整个心血管界。螺内酯半衰期较短（1-2小时），但其活性代谢物半衰期长达10-35小时，具有广泛的蛋白结合（90%），可引起男性乳房发育等不良反应。

依普利酮是选择性MRA，对醛固酮受体特异性更高，男性乳房发育等不良反应更少，EMPHASIS-HF研究证实其在轻中度心衰患者中的获益。依普利酮半衰期较短（4-6小时），蛋白结合率适中（50%），由CYP3A4代谢。

新型MRA非奈利酮在糖尿病合并慢性肾病患者中显示出心肾双重保护作用，FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究均证实其能降低心衰住院风险。

使用MRA时需要密切监测血钾和肾功能。血钾>5.5 mmol/L时应减量，>6.0 mmol/L时需停药并采取降钾措施。

💡 笔者提示

MRA的获益往往在使用数周后才显现，不要因为短期内症状改善不明显就停药。另外，对于肾功能轻中度受损的患者，MRA仍然可以谨慎使用，关键是加强监测频率。建议用药初期每周复查电解质，稳定后可延长至每月一次。

因人而异的用药艺术

药物启动的优先级考量

传统上，心衰药物的启动顺序往往根据临床试验发表的时间顺序：ACEI→β受体阻滞剂→MRA→ARNI→SGLT2i。然而，现代心衰治疗更强调个体化策略，应该首选对患者最为有利的药物，而非机械地按照时间顺序。

加速滴定策略的数据分析表明，五朵金花应在治疗的12个月内完成，优先使用SGLT2i或MRA，然后使用ARNI和β受体阻滞剂，每治疗1000例可减少14例死亡和减少47例复合终点事件。

基于患者特征的药物选择

慢性肾病（CKD）患者

CKD是心衰患者不良预后的关键风险标志。HFrEF合并CKD可受益于SGLT2i和ACEI的早期肾保护。在PARADIGM-HF试验的事后分析中，ARNI也能减缓肾功能下降，因此ARNI也是一种治疗选择。

钾平衡异常

持续的血钾异常与HF患者死亡风险升高相关。低钾血症患者可受益于早期RASI治疗，特别是MRA。高钾血症的心衰患者尽早启动SGLT2i是有益的，有证据表明SGLT2i可降低高钾血症发生率。

对于持续性高钾血症，可考虑使用环硅酸锆钠或帕特罗默恢复正常血钾，优化RASI的使用。

血压控制

由于ARNI的降血压作用，可使心衰伴高血压的患者获益。然而，MRA对收缩压几乎没有影响（6个月时平均减少1.2mmHg），SGLT2i对收缩压的影响也很小。因此，对于血压特别低的患者，应该考虑首先使用MRA和SGLT2i。

对于需要控制心率的低血压、窦性心律且心率>70次/分的患者，伊伐布雷定也是一种选择。

心率控制

心动过速患者需要控制心率以避免心功能失代偿。通常首先使用β受体阻滞剂，但应注意避免在急性失代偿性心衰伴肺水肿时使用；在这种情况下，可短期使用地高辛控制心率，一旦病情稳定，即换成β受体阻滞剂。

液体状态

有充血体征和/或症状的患者需要利尿剂缓解症状。SGLT2i可导致HFrEF患者24小时尿量显著增加，应在液体负荷过重的情况下尽早使用。在PARADIGM试验中，ARNI治疗可减少袢利尿剂的使用。

利尿剂的合理选择

袢利尿剂的生物利用度存在显著差异：

• 呋塞米：生物利用度变异很大（10%-100%）

• 布美他尼和托拉塞米：生物利用度稳定（80%-100%）

因此，当出现利尿剂耐药需提高剂量时，最好首选布美他尼和托拉塞米。托拉塞米的半衰期最长（约6小时），药效持续时间更长。

多重用药的管理策略

合理化多重用药

心衰患者常定义为同时使用五种或更多药物的多重用药状态。根据Kings基金会的指导意见，心衰的用药应定义为适当或不适当用药：

• 适当的多重用药：在复杂/多种疾病条件下，使用的多种药物根据最佳证据达到最佳配伍

• 不适当的多重用药：不恰当地使用多种药物，或药物没有达到预期获益

需要避免的不适当用药

已知许多药物会加重心衰和/或增加死亡率，主要通过以下机制：

• 负性肌力作用

• 促心律失常作用

• 激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统

• 直接心脏毒性

常见的不适当用药包括：

• 非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫䓬）

• Ⅰc类抗心律失常药

• 非甾体抗炎药

• 噻唑烷二酮类降糖药

• 某些抗肿瘤药物

漏服药物的处理

如果发现漏服时间在两次用药间隔1/2时间以内，按原剂量即刻补服；如果超过用药间隔的1/2，一般不需要再补服。切记不要在下次服药时加倍剂量，以免引起不良反应。

总结

心力衰竭药物治疗已经进入五朵金花时代，这不仅代表着治疗理念的革新，更是循证医学证据的积累和转化。从"强心利尿扩血管"的对症治疗，到"五朵金花"的精准干预，体现了现代医学对心衰病理生理机制认识的不断深化。