【Leukemia】MDS/MPN重叠综合征的诊断和治疗

MDS/MPN重叠综合征

骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）重叠综合征是一组罕见的、在生物学和临床上相互关联的血液系统恶性肿瘤，包括的亚型有慢性粒单核细胞白血病（CMML）、非典型慢性髓性白血病、MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多症，以及MDS/MPN非特指型(MDS/MPN-NOS)。

由于罕见性和临床表现的重叠性，MDS/MPN重叠综合征的准确诊断和风险分层存在重大挑战。治疗方式大多借鉴自MDS或MPN，而异基因造血干细胞移植是适合移植患者的唯一治愈性选择。近期的研究进展开始揭示这些疾病的发病机制，进而推动了针对MDS/MPN重叠综合征（尤其是CMML）的新型临床试验。

《Leukemia》近日发表了关于MDS/MPN重叠综合征诊断和治疗的实用指导，并介绍了专门设计的新型治疗方法。

引言

MDS/MPN重叠综合征是一组罕见的血液系统恶性肿瘤，兼具MDS（形态学异常和血细胞减少）和MPN（血细胞计数升高且常伴有脾肿大）的特征，如图1所示。

在成人中，该组疾病包括国际共识分类（ICC）和世界卫生组织第五版分类（WHO5）所共同认可的四种诊断：慢性粒单核细胞白血病（CMML）、非典型慢性髓性白血病（aCML，在WHO5中称为中性粒细胞增多型MDS/MPN）、MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多症（MDS/MPN-SF3B1-T）以及MDS/MPN非特指型（MDS/MPN-NOS）。此外，还有MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症-非特指型（MDS/MPN-RS-T-NOS），该病缺乏SF3B1突变，但似乎与MDS/MPN-SF3B1-T密切相关。ICC还认为MDS/MPN-NOS存在一个临时实体，其特征为孤立性17号染色体等臂（iso(17q)）。

历史上，这些疾病曾被视为MDS的一个亚型，但在2002年，WHO将MDS/MPN重叠综合征指定为一个独立的诊断类别。尽管这四种MDS/MPN疾病在临床表现和生存结局上具有异质性，但它们也共享许多疾病特征，并且存在反复出现的突变，突出了它们之间的相互关联性。

关于MDS/MPN重叠综合征的流行病学信息非常有限。CMML是最常见的MDS/MPN，年发病率为每10万人中0.35例，而其他MDS/MPN的发病率和患病率大多未知。MDS/MPN-SF3B1-T的生存结局通常最好，中位生存期约为6年，而CMML和aCML的中位总生存期（OS）分别为17.4-51.2个月和12.4-15.2个月。MDS/MPN-NOS的生存结局报告较少：一项单中心研究报告的总生存期仅为12.4个月，而另一项65例病例的多机构研究报告的中位总生存期为21.8个月。

由于这些疾病较为罕见，即使是经验丰富的血液病理学家在诊断MDS/MPN重叠综合征时也会面临挑战，针对这些疾病的最佳治疗方案的专门临床研究还很少。因此，目前可用的治疗方法大多是从MDS或MPN中借鉴而来的。异基因造血干细胞移植（allo-SCT）仍然是唯一的治愈性疗法，但由于年龄较大和合并症的存在，只有少数患者能够接受。然而，最近对MDS/MPN重叠综合征发病机制的研究正在转化为专门的临床试验，可能会显著改善这一组疾病的传统不良预后。

诊断

MDS/MPN组的一个关键内在特征在于，在疾病初次发病时，持续存在MDS（即无法解释的血细胞减少和造血成分的形态学异常）和MPN（一种或多种血细胞计数升高）的混合特征。与根据血细胞计数类型进行细分的“单纯”MPN类似，MDS/MPN亚型主要根据其特定的细胞增多症来区分：CMML必须同时具有绝对值（≥0.5×10⁹/L）和相对值（≥白细胞的10%）的单核细胞增多症；aCML表现为中性粒细胞增多症（WBC≥13×10⁹/L，由粒细胞增多引起），MDS/MPN-SF3B1-T表现为血小板增多症（血小板≥450×10⁹/L）；MDS/MPN-NOS可以出现血小板增多症和/或白细胞增多症，如果MDS/MPN病例不符合CMML、aCML或MDS/MPN-SF3B1-T的诊断特征，则归入这一类别。WHO5和ICC规定，具有持续且无法解释的单核细胞增多症、白细胞增多症或血小板增多症的髓系肿瘤应从MDS类别中排除，并诊断为MDS/MPN之一（MDS伴孤立性del(5q)除外，该情况下允许出现血小板增多症）。然而，在MDS/MPN重叠综合征中，血细胞增多症应与血细胞减少症/形态学异常同时出现在患者初次发病时，且不应是由于治疗、合并症或叠加的短暂反应性现象（如感染）所致。

MDS患者在病程中可能会出现增殖性特征，如血小板增多症、单核细胞增多症或白细胞增多症，如果这些病例初次发病时仅表现为血细胞减少，则不应重新分类为MDS/MPN。相反，MPN患者可能会出现形态学异常、单核细胞增多症和/或血细胞减少症，这些病例也应保留在MPN类别中，而非重新分类为MDS/MPN重叠综合征。然而，MPN中出现的形态学异常或单核细胞增多症，以及MDS中出现的增殖性特征（包括单核细胞增多症）应在病理报告中提及。疾病表型的变化可能是疾病进展的先兆，可能需要改变临床治疗方案和/或进行重复基因检测，即使从分类学角度疾病类别保持不变。还应指出，在MDS/MPN中可能会出现髓外原始细胞增殖（髓系肉瘤），在这些情况下，即使骨髓或血液中的原始细胞没有增加，也视为进展为AML。

MDS/MPN的骨髓病理报告应说明具体的疾病类型，最好包括ICC和WHO第五版的诊断（其中部分名称和/或标准略有不同，见表1）。最终的病理诊断应参考基因检测和流式细胞术，并将这些检测结果整合到报告中。所有MDS/MPN重叠综合征的详细诊断特征可参考当前的WHO5和ICC。应指出，这些亚型之间的区别主要基于历史上确定的临床参数（血细胞计数阈值）和形态学；有研究表明，这些标准人为且随意地将MDS/MPN这一广泛相关的疾病群体进行了细分，而基于基因的分类可能更具生物学相关性。表1总结了区分MDS/MPN重叠综合征四种亚型的主要特征。下文包含关于准确分类每种特定MDS/MPN实体的实际考虑因素。

CMML

最常见的MDS/MPN类型，定义为持续的单核细胞增多症、髓系克隆证据以及形态学异常、其他异常骨髓形态（细胞增多和粒细胞为主）和/或异常的单核细胞免疫表型。2022年，ICC和WHO5都保留了相对单核细胞增多症（≥白细胞的10%），但将定义CMML所需的绝对单核细胞计数从1×10⁹/L降低到0.5×10⁹/L，将增加被诊断为CMML的病例数量，现在包括以前被分类为MDS的病例（即单核细胞计数在0.5到<1.0×10⁹/L之间的病例，所谓的“少单核细胞[oligomonocytic] CMML”）。CMML的鉴别诊断包括意义未明的克隆性单核细胞增多症（CMUS），其存在持续的单核细胞增多症和克隆证据，但不符合CMML的其他标准。流式细胞术有助于区分CMML和反应性单核细胞增多症：CMML中可见“非经典”（CD14阳性，CD16阳性）单核细胞的异常减少，该特征现在已包含在WHO5诊断CMML的次要标准中；CMML单核细胞中也可能看到其他异常，如CD2和/或CD56异常表达。具有单核细胞分化的急性髓系白血病（特别是具有NPM1突变或KMT2A重排的病例）可能在外周血方面与CMML相似，有循环成熟单核细胞。原始单核细胞是未成熟的单核细胞，视为原始细胞等价物，区分这些细胞与成熟单核细胞对于区分CMML和AML很重要。区分CMML和MDS的单核细胞阈值已定义，但如果未向病理学家提供CBC数据，可能会错误地诊断为MDS，因为CMML患者的骨髓中单核细胞通常不会增加。

最近研究表明，一些具有低水平单核细胞增多症（0.5到<1.0×10⁹/L）且缺乏疾病典型遗传特征（双等位基因TET2突变或TET2/SRSF2突变，下文将进一步讨论）的髓系肿瘤可能与MDS的关系比与CMML更密切。值得注意的是，通过要求与CMML一致的骨髓形态（骨髓细胞增多和粒细胞增殖），ICC标准保留了更多这些具有轻度单核细胞增多症的MDS样病例在MDS中，而大多数根据WHO5会被转移到CMML（表1）。如上所述，有MDS或MPN病史的患者如果后来发展出单核细胞增多症，如果无法获得先前的病史，可能会被误诊为CMML。存在JAK2、CALR或MPL突变可能提示潜在的MPN：尽管部分CMML病例可能有这些与MPN相关的突变，但它们通常比“单纯”经典MPN的变异等位基因频率（VAFs）低。CMML可能存在皮肤表现，在多达10%的病例中，包括明显的原始细胞增殖（髓系肉瘤，见上文）以及成熟或原始浆细胞样树突状细胞增殖、Sweet综合征和栅栏状中性粒细胞和肉芽肿性皮炎。

CMML可根据骨髓和原始细胞百分比分为骨髓增生异常（MD）和骨髓增殖性（MP）亚组，后者由总白细胞计数≥13×10⁹/L定义，更常与RAS通路突变相关，并具有更侵袭性的临床行为。CMML还可根据骨髓和原始细胞百分比进行亚型分类，当前ICC和WHO5中有两组：CMML-1（骨髓中原始细胞等价物<10%，血液中<5%）和CMML-2（骨髓中原始细胞等价物10-19%或血液中5-19%）。任何新的CMML诊断都应通过原始细胞计数亚型和MD与MP亚型来限定，这有助于预测预后并指导治疗策略。

aCML

aCML以中性粒细胞增多症为特征，同时伴有显著的粒细胞形态异常和外周血粒细胞左移。其名称源于其与CML在形态学上的相似性，但与CML不同的是，aCML缺乏嗜碱性粒细胞增多症，并且存在粒细胞的形态学异常。尽管aCML与MP-CMML一样表现为白细胞增多症，但可通过单核细胞比例<10%区分。aCML的主要鉴别诊断对象为CML，后者与aCML一样表现为白细胞增多症和左移，并且可以表现出不同程度的粒细胞形态异常，可能类似aCML。aCML中嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞的缺失是区分这一疾病的一个线索，但确诊的决定性检测为通过常规核型分析、荧光原位杂交（FISH）和/或逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测BCR::ABL1，这些检测必须在所有疑似aCML的病例中进行，以排除CML。慢性中性粒细胞白血病（CNL）也可能进入鉴别诊断的考虑范围，这种纯粹的骨髓增殖性肿瘤在生物学上与aCML相似，并且具有与aCML类似的临床表现，但根据定义，其缺乏粒细胞形态学异常，并且与aCML相比CSF3R突变更频繁。此外，CNL缺乏aCML所特有的粒细胞左移特征，且外周血早幼粒细胞/中幼粒细胞/晚幼粒细胞<10%。与其他MPN（如原发性骨髓纤维化伴白细胞增多症）的鉴别诊断可能更为困难：大多数aCML缺乏典型的JAK2/CALR/MPL突变，这可能有助于鉴别。

MDS/MPN-SF3B1-T

这种MDS/MPN亚型以同时出现贫血和血小板增多症为特征，因需要SF3B1突变而成为唯一具有遗传学定义的MDS/MPN亚型，大多数情况下还存在JAK2突变（或较少见的MPL或CALR突变）。作为一种通常预后较好的疾病，其病例要求骨髓原始细胞<5%和外周血原始细胞<2%；类似于MDS/MPN-SF3B1-T但原始细胞超过这些水平的病例可诊断为MDS/MPN-NOS。形态学方面，几乎普遍存在红系形态学异常，表现为环形铁粒幼细胞，而巨核细胞增多，并且通常表现出类似MPN的形态特征，如体积大、核多叶或核浓染。具有MDS/MPN-SF3B1-T的形态特征（包括至少15%的红细胞为环形铁粒幼细胞）但缺乏SF3B1突变的病例被归入相关的MDS/MPN-RS-T类别；这些病例的生物学特征及其与MDS/MPN-SF3B1-T的关系尚不确定，需要更多数据来明确其分类。主要的鉴别诊断是与某些“单纯”MPN进行区分，后者在进展过程中可能继发获得环形铁粒幼细胞和/或SF3B1突变。有研究表明，在这种鉴别诊断中比较SF3B1和JAK2的变异等位基因频率（VAF）水平可能有所帮助，因为在MDS/MPN-SF3B1-T中，JAK2突变通常是在SF3B1突变之后获得的，其VAF可能较低，而在SF3B1突变“单纯”MPN中通常则相反。

MDS/MPN-NOS (旧称MDS/MPN无法分类型)

该类别是用于诊断那些同时具有血细胞减少和血细胞增多、但由于以下所有原因无法归入其他MDS/MPN亚型的病例的“存储库”，：1）缺乏相对和绝对的单核细胞增多；2）缺乏中性粒细胞增多、粒细胞左移（>10%的不成熟粒细胞前体）以及血液中显著的粒细胞形态异常；3）缺乏MDS/MPN-SF3B1-T的定义特征（或在原始细胞增多的情况下具有MDS/MPN-SF3B1-T的特征）。目前并无MDS/MPN-NOS的公认正式亚型。由于该组病例具有异质性，一些研究试图根据类似CMML、MDS/MPN-SF3B1-T或aCML的遗传特征对MDS/MPN-NOS病例进行亚分类，可能具有预后和治疗意义（见下文）。

此外，在ICC中，有人提议将一种具有孤立性iso(17q)的MDS/MPN-NOS暂定亚型进行分类，这种亚型缺乏其他MDS/MPN的定义特征，且仅有17号染色体q臂的孤立性缺失，而通常没有TP53突变。初步研究表明，具有iso(17q)的MDS/MPN比其他MDS/MPN-NOS具有更具侵袭性的行为和更短的生存期。然而需要进一步研究以确定这些罕见病例是否应被正式承认为独立的MDS/MPN亚型。

病理学

MDS/MPN 重叠综合征的突变图谱显示与 MDS 和 MPN 均相关联的改变，并且包含涉及表观遗传调控、剪接、信号传导和基因转录的基因。对 367 例 MDS/MPN 患者的分析表明，最常突变的基因包括 ASXL1（51%）、TET2（45%）、SRSF2（35%）、SF3B1（24%）、JAK2（19%）、EZH2（17%）、RUNX1（17%）、SETBP1（15%）、NRAS（13%）、CBL（13%）和 KRAS（10%）。重要的是，与 MDS 和 MPN 不同，MDS/MPN 中 TP53 改变极为罕见。突变特征有助于区分不同的 MDS/MPN 亚型。例如，JAK2 和 SF3B1 共突变在 MDS/MPN-SF3B1-T 中常见，而 aCML 则以 ASXL1 和 SETBP1 突变为特征。CMML、aCML 和 MDS/MPN-SF3B1-T 的祖克隆通常分别含有 TET2、ASXL1、SF3B1 突变。大多数CMML病例中可见 TET2、SRSF2 和/或 ASXL1 突变，其中 TET2 和 SRSF2 的组合突变或双等位 TET2 突变具有特征性。相比之下，JAK2、CBL、K/NRAS 和 SETBP1 突变在 MDS/MPN 重叠综合征中通常为继发获得。研究表明存在一个多步骤的发病机制，即 MDS 相关基因首先发生突变，随后出现包括 JAK2 在内的其他突变，从而导致叠加 MPN 疾病特征。在 CMML 中，RAS 通路突变（NRAS、KRAS、CBL、PTPN11 和 NF1）的获得通常推动增殖表型（定义为 WBC≥13×10⁹/L）。ETNK1 突变似乎在 aCML 和 CMML 中具有相对特异性，尽管较为罕见（分别为 9% 和 3%）；在 aCML 中，ETNK1 突变可能早于 ASXL1 和 SETBP1 突变的发生。

CMML 中的关键特征——单核细胞增多，是由于粒单核系早期克隆偏斜所致。GM-CSF 激活是髓系和单核系增殖的关键信号因子，可导致异质十二聚体复合物形成，并允许 JAK2 的结合，从而触发对单核细胞分化和存活至关重要的下游信号传导。在 CMML 中，对 GM-CSF 信号传导的高敏感性是关键病理生物学机制，其中 pSTAT5 对 GM-CSF 的高敏感反应与疾病风险、外周白细胞增多和单核细胞计数相关。

炎症，尤其是全身性自身免疫性疾病，也是 MDS/MPN 重叠综合征的显著特征。在一项病例对照研究中，16% 的 CMML 患者有先前的炎症或自身免疫性疾病，而慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中这一比例为 6.5%，调整后的比值比（OR）为 3.24。在 MDS/MPN 患者中存在系统性炎症的明确证据，尽管仍未明确这代表这些肿瘤的病因还是后果。例如，在一系列 CMML 患者样本中，与健康对照组相比，45 种细胞因子中有 23 种升高，其中 MP-CMML 亚型具有最高的炎症负担。此外，来自 CMML 患者的单核细胞转录组以 TNF-α、IL-6 和 IL-17 的上调为特征。

MDS/MPN重叠综合征的其他并发症

除了死亡和白血病转化外，MDS/MPN 重叠综合征还有其他并发症。在增殖性亚型（如 MP-CMML）中，可能出现一些全身症状，包括发热、盗汗、体重减轻、食欲减退、瘙痒和骨痛。此外，髓外造血可导致脾肿大，在 CMML 患者中观察到的比例为 24%，在 MDS/MPN-NOS 患者中为 36%，患者可能表现为腹部不适和早饱。CMML 患者还面临终末器官损伤的风险，包括由于单核细胞衍生的溶菌酶肾病导致的肾功能不全。对于白细胞计数高于 34.25×10⁹/L 的患者，终末器官损伤的风险会增加。动脉和静脉血栓也可在 CMML 患者中发生；在一项研究中，9% 的患者在随访期间经历血栓事件。

风险分层

MDS/MPN 重叠综合征的临床过程和生存情况具有异质性，风险分层对于适当的治疗决策是关键，但由于缺乏大型观察性研究，识别显著的不良特征和开发预后模型具有挑战性。目前最稳健的风险分层适用于 CMML，已经开发了多种评分系统。鉴于突变的预后重要性，建议使用以下三种分子整合风险分层工具之一：特定于 CMML 的预后评分系统（CPSS）-Mol、梅奥分子模型和法国髓系疾病组（GFM）模型。这些评分系统总结在表 2 ，提供了如何计算每种风险评分以及预测的中位总体生存期的指南。

目前尚无明确共识哪一种 CMML 预后模型最为理想，因此可以使用其中任何一个来对 CMML 进行风险分层。与较短生存相关的其他特征包括 MP-CMML 亚型（WBC ≥ 13 ×10⁹/L）、TP53 突变（尽管罕见）、CEBPA、FLT3 或 NPM1 突变，以及 ASXL1 联合TET2 或 EZH2 突变。

对于非 CMML 的 MDS/MPN 重叠综合征，由于其罕见性，预后尚不明确。在 aCML 中，中位总体生存期（OS）约为 12-16 个月，所有符合条件的患者通常都建议接受allo-SCT，因此风险适应性（risk-adapted）治疗不像在 CMML 中那样重要。与 aCML 生存较差相关的特征包括年龄 >67 岁、血红蛋白 <10 g/dL 以及存在 TET2 突变。MDS/MPN-NOS 的生存期和风险因素尚未明确描述。在一项双机构研究中，对 135 例患者进行分析发现，年龄 >65 岁、TP53 和 CBL 突变在多变量分析中是不良预后标志。一项研究提议根据突变特征对 MDS/MPN-NOS 患者进行亚分类，分为 5 种亚型以预测生存：TP53 突变（中位 OS 5.2 个月）、aCML样（ASXL1/SETB1、SETBP1/SRSF2、ASXL1/EZH2、RUNX1/EZH2，中位 OS 18.8 个月）、其他类型（CBL 和 STAG2，中位 OS 80.3 个月）、CMML样（双等位 TET2、TET2/SRSF2、RUNX1/SRSF2，中位 OS 未达到）以及MDS/MPN-SF3B1-T样（SF3B1、DNMT3A/SF3B1、SF3B1/JAK2、DNMT3A/JAK2，中位 OS 未达到）。

MDS/MPN - SF3B1-T 在 MDS/MPN 重叠综合征中预后最佳。在对 158 例患者的多变量分析中，血红蛋白 <10 g/dL 和异常核型（不包括-Y）与较差的生存相关。使用每个特征赋予 1 分的评分系统，低危（0 分）、中危（1 分）和高危（2 分）分别与中位 OS 10.5 年、4.8 年和 1.4 年相关。值得注意的是，仅有 11% 的患者为高危，其中大多数具有复杂核型或单体 7。另一项对 180 例 MDS/MPN - SF3B1-T（或 MDS/MPN - RS - TNOS）的分析发现，年龄≥65 岁、细胞遗传学预后差（根据修订版骨髓增生异常综合征国际预后评分系统为中危、高危或极高危）、血红蛋白 <8 g/dL、血小板计数≥800 ×10⁹/L、骨髓环状铁粒幼红细胞 <15% 以及 SETBP1 或 SRSF2 突变是生存预后差的预测因素。

治疗

疗效标准

在临床实践中，MDS/MPN重叠综合征的疗效标准一直沿用MDS的2006年国际工作组（IWG）标准。鉴于MDS/MPN重叠综合征的特点（如脾脏肿大、全身症状、血细胞减少和原始细胞比例变化），2015年MDS/MPN IWG提出了专门的疗效标准（表3）。

这些标准融合了MDS和MPN的评估特点，在回顾性分析接受去甲基化药物（HMA）治疗的CMML患者中得到了验证。值得注意的是，如果基线评分≥20，则根据 MPN 症状评估表 (SAF) 总症状评分 (TSS)，症状缓解的临床获益子类定义为降低≥50%。该评分最初用于MPN，尚未在MDS/MPN重叠综合征中专门验证。但一项关于JAK抑制剂在CMML中的研究显示，TSS降低＞25%与生存改善相关，提示其有一定用途。未来需要进一步探索患者报告结局在MDS/MPN重叠综合征中的应用。

此外，MDS/MPN IWG还提出了疾病进展的标准，包括原始细胞计数增加、髓外病变发展和细胞遗传学/分子学演变。统一的疗效标准有助于客观评估MDS/MPN重叠综合征的治疗效果，对临床实践和新疗法的评价具有重要意义。目前，在日常诊疗中，作者已将上述疗效评估标准应用于MDS/MPN重叠综合征患者，尤其是用于捕捉MDS反应评估系统可能遗漏的症状负担和脾脏肿大变化。

异基因造血干细胞移植

目前可用的治疗方法在抑制克隆演变和显著延长MDS/MPN重叠综合征患者的总生存期方面获益有限。因此，对于适合移植的高危CMML患者、大多数适合移植的MDS/MPN-NOS患者以及所有适合移植的aCML患者，强烈建议进行allo-SCT。此外，对于部分MDS/MPN-SF3B1-T患者也可以考虑移植（图2）。

除CMML外，MDS/MPN重叠综合征患者接受allo-SCT的结局尚不清楚。在一项对1114例CMML患者的国际研究中，低危（CPSS低危或中危-1）患者接受allo-SCT的生存期反而较短，而高危患者似乎从allo-SCT中获益，尤其在移植后2年；该研究未纳入CPSS-Mol或其他基于突变的风险评分系统。另一项对240例有突变数据的CMML患者的研究发现，影响移植后生存的因素包括存在ASXL1或NRAS突变、骨髓原始细胞>2%及高并发症指数。

目前尚不确定在allo-SCT前降低原始细胞负荷是否能改善CMML患者的预后。欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）的一项分析显示，移植前达到完全缓解（CR，定义为原始细胞<5%且血细胞计数正常至少4周）可改善生存，但许多患者在移植前治疗期间疾病进展。由于缺乏前瞻性随机研究证明移植前治疗的获益，建议高危CMML患者在疾病早期尽快进行allo-SCT，而非等待难以实现的治疗反应。因此，EBMT实践协调和指南委员会建议，所有CPSS-Mol高危CMML患者应直接进行allo-SCT，此外，具有髓外病变、白细胞增多、铁过载、脾肿大和/或不良细胞遗传学或基因突变等不良特征的中危-2患者也应直接移植。中危-1和低危患者则应采用非移植疗法（图2）。

关于aCML患者allo-SCT的数据很少。一项EBMT研究显示，42例患者中87%在移植后达到完全缓解，5年无复发生存率为36%，非复发死亡率为24%，40%的患者出现复发。基于临床经验，作者建议所有aCML患者接受allo-SCT。

对于MDS/MPN-SF3B1-T患者，由于大多数患者病情发展较慢，通常不建议进行allo-SCT。但高危患者（血红蛋白<10g/dL和异常核型[除外-Y]）生存期仅1.4年，因此在适当情况下，尤其是存在单体综合征或复杂核型时，可以考虑allo-SCT。

大多数MDS/MPN-NOS患者应考虑allo-SCT，除非患者具有MDS/MPN-SF3B1-T突变特征。关于MDS/MPN-NOS患者接受allo-SCT的数据很少。一项大型双机构研究中，135例患者中仅有8例（6%）接受allo-SCT，其中5例（63%）在中位随访61个月后无病存活。另一项对8例接受allo-SCT的MDS/MPN-NOS患者的研究显示，4例（50%）仍存活，其中1例在缓解期死亡，另外3例因疾病复发死亡。一项日本全国性的研究显示，86例MDS/MPN-NOS患者在接受allo-SCT后，3年总生存率为49%，复发累积发生率为24%，非复发死亡率为26%。年龄≥50岁和疾病在移植时进展与更差的生存结局相关。

这些研究为非CMML MDS/MPN重叠综合征患者是否采用allo-SCT的决策提供了参考，但每个病例应在具有这些疾病专业知识的中心进行个体化决策。

CMML的治疗

CMML 的管理策略因风险状态而异。对于无贫血的低危 CMML 患者，观察可能是合适的。但白细胞显著增多（>34×10⁹/L）的患者可能有更高的终末器官损伤风险，包括肾功能不全、肝功能异常、胸腔积液和心血管事件。一项单中心回顾性研究显示，对这些患者使用羟基脲进行降细胞治疗与OS改善相关。对于有贫血的低危 CMML 患者，可使用促红细胞生成素刺激剂（ESA）。研究显示，分别有 64% 和 31% 的患者出现红细胞反应（血红蛋白增加 >1.5 g/dL）和脱离输血。与 MDS 类似，血清 EPO 水平高与 ESA 无反应相关。该研究将 EPO 水平作为连续变量分析，但通常作者采用与 MDS 类似的临界值，即血清 EPO >500 U/L 的患者不适合使用 ESA。与低危 MDS 不同，鉴于在一项 1 期试验中观察到的高疾病进展率，一般应避免在 CMML 中长期使用血小板生成素受体激动剂。然而，一项 2 期试验支持在低危 CMML 患者中短期使用艾曲波帕，研究发现低危患者有快速但短暂的反应，而中危或高危疾病患者疾病进展率高。

在具有高危特征的 MP-CMML 中，最常用的两种治疗方法为羟基脲（HU）和HMA。地西他滨和阿扎胞苷是目前 FDA 批准的 CMML 唯一疗法，但其批准是基于在注册性 MDS 研究中各纳入 14 例 CMML 患者。一项对 43 例高危 CMML 患者使用地西他滨治疗的研究显示，ORR为 47%，CR率为 16%，且输血依赖的患者中半数实现了脱离输血。对 CMML 患者进行全外显子组测序发现，HMA 似乎并不能阻止克隆演变。尽管大多数患者可以看到反应，但根据一项使用 2015 年 MDS/MPN IWG 反应标准的回顾性研究，只有 17% 的患者用 HMA 达到CR。

HU 和 HMA 在 3 期 DACOTA 试验中进行了前瞻性比较，该研究纳入 170 例具有高危特征（至少满足以下 2 项标准：骨髓原始细胞≥5%、异常核型[除-Y]、绝对中性粒细胞计数≥16×10⁹/L、血红蛋白 <10 g/dL、血小板 <100×10⁹/L 或脾肿大超过肋缘下 5 cm）的 MP-CMML 患者，并随机分配到地西他滨组或 HU 组。与 HU 相比，地西他滨组的ORR（根据修改后的 2006 年 MDS IWG 标准）显著提高（63% vs 35%），但并未转化为EFS（12.1 个月对 10.3 个月，p=0.27）或OS（18.4 个月对 21.9 个月，p=0.67）的延长。此外，HU 组中有三分之一的患者随后接受了 HMA 治疗，而地西他滨组中接受 allo-SCT 的患者多于 HU 组。

为了增强疗效并试图延长生存期，BCL-2 抑制剂维奈克拉（VEN）也添加到 HMA 中。一项多中心回顾性研究评估了在一线治疗中使用 HMA+VEN 对 CMML 患者的疗效。根据 2015 年 IWG MDS/MPN 标准，ORR达 90%，其中 22% 的患者达到CR。与接受单独 HMA 治疗的倾向性评分匹配的 CMML 患者组相比，ORR和LFS（13.0 个月 vs 5.3 个月，p=0.03）显著改善，但OS并未改善（19.1 个月vs 19.1 个月，p=0.85）。尽管没有生存获益，但约 25% 的患者能够接受 allo-SCT。目前正在进行进一步的试验以探索 HMA+VEN 在 MDS/MPN 重叠综合征中的应用（NCT05600894，NCT05768711），但目前来看，该方案最好作为高危 CMML 患者移植的桥接治疗，而非专门的疗法。

对于 CMML 患者，强化的 AML 型诱导化疗通常不被采用：一项对 949 例 CMML 患者的回顾性研究显示，与 412 例接受HMA治疗的患者（生存期 20.7 个月）相比，83 例接受强化疗的患者生存期仅 14.0 个月（p=0.0027）。

芦可替尼（JAK1/2 抑制剂）也在 CMML 中进行试验，使用该药物的原因在于 JAK2 是 GM-CSF 信号传导所需的关键激酶。用芦可替尼处理的原始 CMML 细胞中，未成熟髓系和单核系祖细胞的活力降低。芦可替尼已在 50 例患者的 1/2 期研究中得到探索，ORR为 38%，包括 1 例CR（2%）、2 例PR（4%）、3 例最佳骨髓反应（OMR，6%）、1 例部分骨髓反应（PMR，2%）以及 12 例（24%）患者获得临床获益。在基线有脾肿大的患者中，44% 的患者出现脾脏反应，但分别只有 2 例（4%）和 3 例（6%）患者出现红细胞和血小板反应。芦可替尼耐受性良好，仅 3 例（6%）患者出现 3/4 级血小板减少，显著低于用于骨髓纤维化治疗时的发生率。在另一项针对 CMML 患者的 2 期研究中，纳入具有症状性脾肿大或 MPN 症状评估表（MPN - SAF）总分（TSS）超过 17 的患者，使用先前确定的剂量（每天两次 20 mg）进行芦可替尼治疗。在入组的 29例患者中，3 例（10%）部分缓解，2 例（7%）出现骨髓反应。19 例（66%）患者获得临床获益，其中基线脾肿大患者中有 30% 出现脾脏反应，45% 的患者 TSS 降低＞50%。芦可替尼可用于有症状的患者，特别是有脾肿大的患者，甚至可用于基线血小板减少的患者；但由于其通常CR率较低，因此更适合作为联合治疗的一部分。在一项单中心研究中，探索了芦可替尼与阿扎胞苷的联合治疗，35 例 MDS/MPN 患者（包括 17 例 CMML 患者）接受芦可替尼治疗 3 个周期后，从第 4 个周期开始加入低剂量阿扎胞苷。57% 的患者出现反应，其中 55% 的患者在多个方面出现反应：大多数反应为脾脏和症状的改善。在 20 例有反应的患者中，9 例在加入阿扎胞苷后出现反应。JAK2 突变和基线脾肿大可预测反应。与 CMML（15.1 个月）或 aCML（8 个月）相比，MDS/MPN-NOS 患者的中位 OS 最长（26.5 个月）。最近报告了其长期随访分析，ORR 为 54%，缓解持续时间为 35 个月，所有患者的中位 OS 为 31.8 个月。

鉴于对于非 allo-SCT 适合患者治疗方案的不确定性，目前 CMML 患者最佳的非移植治疗选择为参加临床试验。HMA 和HU的选择需个体化，但作者倾向于在 MD-CMML 中选择 HMA，因为部分患者血液学参数有所改善。但HU也是 MP-CMML 患者的合理选择，特别是由于 HMA 对克隆演变没有影响。根据临床经验，对于有脾肿大或全身症状的患者，芦可替尼可以单独使用或与 HMA 联合使用。还有证据表明，在学术中心接受治疗可改善 CMML 患者的生存率（17.7 个月vs  14.7 个月，p<0.0001），因此建议所有 MDS/MPN 重叠患者应被转诊至有这些疾病经验的中心，且这些中心最好能提供临床试验选项。

aCML的治疗

目前关于 aCML 治疗的临床证据不足。如前所述，适合移植的患者应尽早接受allo-SCT。传统上，HU和/或干扰素用于学细胞减少以实现血液学控制。HMA也在 aCML 治疗中有所应用，特别是在伴有贫血的患者中，但其疗效证据仅来自小型病例系列研究。一项针对 5 例患者的 aCML 研究显示，40% 的患者接受 HMA 治疗后疾病稳定。另一项对 9 例接受单纯 HMA 或联合化疗（具体药物未说明）或VEN的患者系列研究中，ORR为 33%，dan 该小型系列研究中不同治疗策略（包括最佳支持治疗）之间的生存率没有差异。

在 10%-25% 的 aCML 病例中可检测到 CSF3R 突变。某些特定的 CSF3R 外显子域突变（如 T618I 和 T615A）和跨膜域突变（如 T640N）会导致 CSF3R 的配体独立二聚化，从而持续激活 JAK-STAT 信号通路，可以通过芦可替尼进行靶向治疗。尽管有零星的关于芦可替尼用于 CSF3R 突变 aCML 的报道，但一项包含 23 例 aCML 患者的芦可替尼 2 期临床试验中，仅有 2 例患者（9%）有反应（其中 1 例存在 CSF3R 突变），且均为部分缓解。需要进一步的研究来明确芦可替尼在 aCML 治疗中的作用并探索其联合治疗方案。目前HMA 治疗通常是合理的治疗选择，但在 aCML 领域迫切需要新的治疗方法和研究。

MDS/MPN-SF3B1-T的治疗

MDS/MPN-SF3B1-T（以及 MDS/MPN-RS-T-NOS）的治疗需要权衡一个问题，那就是改善贫血的需求以及改善血细胞减少的需求，旨在降低血栓风险。据报道，MDS/MPN-T-SF3B1患者的血栓发生率为每100患者年3.6例，与原发性血小板增多症（ET）相似。建议所有MDS/MPN-SF3B1-T患者使用阿司匹林治疗，并且可以根据从ET 推测的数据，在血栓风险高的特定患者中考虑降细胞治疗（HU或聚乙二醇干扰素）。但这些策略均未在MDS/MPN-SF3B1-T中直接评估，其使用必须谨慎权衡是否会加剧贫血。如果存在全身症状或脾肿大，也可以在MDS/MPN-SF3B1-T中考虑使用JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼，但这些并非MDS/MPN-SF3B1-T的典型临床特征，其出现应促使重新评估诊断以排除原发性骨髓纤维化。芦可替尼还会加剧MDS/MPN-SF3B1-T固有的贫血，尽管较新的JAK抑制剂（如momelotinib）治疗相关的贫血较少。另一种降细胞治疗选择为anagrelide,它可以选择性地减少血小板计数，但伴有心悸、头晕和心力衰竭等毒性。对于通常为老年且患有贫血的许多MDS/MPN-SF3B1-T患者来说，这些毒性可能难以接受。

MDS/MPN-SF3B1-T贫血的管理采用与MDS中使用的类似工具，ESA在此环境下有效，基于37例MDS/MPN-SF3B1-T患者的系列研究，显示缓解率为46%，中位缓解持续时间为20个月。值得注意的是，尽管使用了阿司匹林进行血栓预防，但该研究中仍有3例患者（8%）发生血栓事件，凸显出若血红蛋白水平升至11 g/dL以上，需要限制ESA使用以最小化风险。基于MDS/MPN-SF3B1-T中SF3B1普遍存在突变，在MDS/MPN-SF3B1-T中给予红系成熟剂罗特西普存在强有力的依据。在对3期MEDALIST研究的回顾性研究中，14例MDS/MPNSF3B1T患者接受罗特西普治疗，而9例接受安慰剂治疗；罗特西普组显著更多的患者达到了主要终点，即≥8周的脱离输血（64% vs 22%，p=0.028）。这导致FDA批准罗特西普用于治疗ESA失败后的MDS/MPN-SF3B1-T相关贫血。COMMANDS研究评估了罗特西普用于未经ESA治疗的MDS患者，并包括5例MDS/MPN-SF3B1-T患者，因此即使对于未经ESA治疗的患者，特别是依赖红细胞输注的患者，也应强烈考虑使用罗特西普进行贫血管理。基于HMA的治疗可用于改善MDS/MPN-SF3B1-T患者的贫血，在一个病例系列中，12例患者中有25%出现反应。最后，来那度胺和其他免疫调节剂也可以考虑，特别是它们可以同时降低血小板计数和改善贫血。根据病例系列数据，在MDS/MPN-SF3B1-T中来那度胺的反应率为43-50%。

MDS/MPN-NOS的治疗

MDS/MPN-NOS 具有异质性，因而其治疗策略多种多样，而且目前指导治疗选择的数据有限。总体而言，具有与其他 MDS/MPN 重叠综合征（例如 aCML样）相似分子特征的患者，应采用类似该疾病的管理方式。例如，携带 SF3B1 和 JAK2 共突变的 MDS/MPN-NOS 患者，其疾病行为可能与 MDS/MPN-SF3B1-T 相似，或许可以采用针对贫血的药物（如罗特西普）治疗或进行观察。

在许多 MDS/MPN-NOS 病例中，HMA被用于降细胞和/或改善血细胞减少。但遗憾的是，HMA的总反应率并不高，如在 59 例 MDS/MPN-NOS 患者的系列研究中，可评估患者的ORR仅为 19%，CR率仅 4%。因此，单用 HMA的反应率不足，尽管进行了治疗，患者的生存情况仍然不佳。芦可替尼序贯低剂量阿扎胞苷也在 MDS/MPN-NOS 中进行了前瞻性评估，如前所述，57% 的患者出现反应。还需要更多专门针对 MDS/MPN-NOS 治疗结局的报告，因为这是一种在 MDS/MPN 重叠综合征内的异质性疾病类别。

新型疗法

尽管治疗发展一直落后于其他髓系恶性肿瘤，但目前有许多临床试验正在专门评估 MDS/MPN 重叠综合征的新药（表 4）。

许多试验使用的药物已获批或正在其他髓系恶性肿瘤中开发，但在 MDS/MPN 重叠综合征中使用有充分理由。例如，pacritinib 是一种 JAK2 抑制剂，有多个可能在 CMML 中相关的靶点，包括 CSF1R、IRAK1 和 ACVR1。pacritinib 联合阿扎胞苷正在一项研究者发起的 CMML 1/2 期临床试验中评估（NCT06159491）。Fedratinib 是另一种具有广泛激酶活性的 JAK 抑制剂，正在一项正在进行的 2 期研究中探索，该研究纳入 aCML、MDS/MPN-SF3B1-T、MDS/MPN-NOS 和伴有脾肿大或疾病相关症状的慢性中性粒细胞白血病患者（NCT05177211）。在首批接受治疗的 24 名患者中，ORR为 53%，其中包括 38% 的脾脏反应和 50% 的症状反应。

ABNL MARRO 研究是一项正在进行的开放标签、随机分配的 1/2 期试验，评估其他髓系恶性肿瘤中的活性化合物并将其应用于 MDS/MPN 重叠综合征。这项篮式研究利用了 MDS/MPN IWG 的专业知识，为 MDS/MPN 的前瞻性研究提供了基础设施，并探索可能告知疾病预后和治疗反应的临床和病理特征。ABNL MARRO 001正在评估 JAK1 抑制剂 itacitinib 联合口服地西他滨 / cedazuridine，首批 7 例患者的初步结果报告中，3 例为 CMML，2 例Wie MDS/MPN-NOS，2 例为难治性 MDS/MPN-SF3B1-T。未报告剂量限制性毒性，1 例患者达到CR，2 例患者达到OMR。

Lenzilumab 是一种 GM-CSF 中和抗体，作为单药在 CMML 中进行了评估，未出现DLT， ORR为 33%。一项评估 lenzilumab 联合阿扎胞苷（PREACH-M 试验的一部分）在携带 RAS 通路突变的 CMML 患者中的研究中，20例可评估患者中85% 在治疗后 12 个月内达到CR或OMR。热切期待该研究的进一步结果，也包括一项基于 MDS 和 AML 的临床前数据，评估高剂量抗坏血酸联合阿扎胞苷在 TET2 突变 CMML 中的疗效。另一种正在开发的药物是 IO-202，这是一种新型靶向 LILRB4 的药物，与正常细胞和 MDS 细胞相比，CMML 细胞中 LILRB4 过表达，因此是一个可行的治疗靶点。在一项包含 21 例CMML 患者的 1b 期研究中，IO-202 联合阿扎胞苷未观察到DLT。在 18 例可评估患者中，CR为 50%，且 LILRB4 高表达患者中更高。

正在 CMML 中评估的其他新药包括 tagraxofusp（CD123 抗体药物偶联物）、timdarpacept（一种重组信号调节蛋白 α [SIRPα] IgG1 融合蛋白，可诱导吞噬作用）[114]、cobimetinib（一种 MEK 抑制剂，用于携带 RAS 通路突变的患者）、onvansertib（一种 PLK 抑制剂）和针对 CD4 的 CAR-T 细胞（表 4）。这些药物正在研究中，以期为 CMML 治疗带来更多选择。

总结

MDS/MPN 重叠综合征是一组具有异质性、罕见且可能被低估的血液系统疾病，在诊断和治疗上具有挑战。随着对这些疾病生物学基础认识的提高，人们开始制定专门的治疗策略。然而，为了显著改善 MDS/MPN 重叠综合征患者的生活质量和延长寿命，仍需付出更多努力。由于这些疾病的罕见性，需要多个中心的合作，以优化目前的治疗方法，并开发新一代的治疗方案。例如前文提到的 ABNL-MARRO 试验，该试验利用国际协作网络快速开展前瞻性干预试验。此外，多机构合作还产生了重要的回顾性研究，这些研究揭示了当前使用的治疗方法的有效性，而这些研究在单中心是无法实现的。准确诊断 MDS/MPN，包括将其与“单纯”MDS 和 MPN 疾病以及 AML 区分开来，并分配到特定的 MDS/MPN 类型，需要仔细考虑诊断标准，这些标准需要综合临床特征（主要是外周血细胞计数）、形态学和遗传特征。正确诊断和分类这些罕见疾病对于确保患者适当参加临床试验以及进行准确的回顾性分析至关重要。

尽管 MDS/MPN 传统上被纳入 MDS 试验，但 MDS/MPN 重叠综合征患者的疾病生物学和预后差异要求进行专门的临床试验。正如表 4 中众多研究所示，专门针对 CMML 的新试验正在增多，这令人欣慰。然而，对于其他 MDS/MPN 重叠综合征，尤其是 aCML 的专门试验却非常缺乏。鉴于各个疾病亚型的定义还比较随意，将 MDS/MPN 疾病实体一起纳入试验中进行研究可能更为高效（如 ABNL-MARRO 所做的那样），以产生可以进一步在专门试验中探索的有效性信号。CMML 药物开发需具有广泛的纳入标准、使用 MDS/MPN 特定的反应标准以及纳入适应性研究设计等其他考虑因素。最终，改善 MDS/MPN 患者的治疗和预后将需要临床研究者、监管机构、患者支持团体和制药行业利益相关者之间的密切合作。

参考文献

Tremblay, D., Hasserjian, R.P. & Rampal, R.K. Myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm overlap syndromes: a practical guide to diagnosis and management. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02620-8