BMJ：含孕激素去氧孕烯或左炔诺孕酮的口服避孕药与颅内脑膜瘤风险：全国病例对照研究

Highlight

• 本研究为法国全国性病例对照研究，首次明确发现使用含75微克剂量的孕激素“地索孕酮”（desogestrel）口服避孕药超过五年，与颅内脑膜瘤手术风险轻度增加相关，长时间连续使用风险更高。

• 与此同时，含左炔诺孕酮（levonorgestrel）（单用或与雌激素联合使用）的口服避孕药使用者未发现脑膜瘤风险增加。

• 风险明显与连续使用时长及既往使用高风险孕激素相关，停药一年后风险可恢复至基线水平，提示停药管理对预防脑膜瘤发展可能具有重要意义。

研究背景及内容简介

脑膜瘤是颅内最常见的肿瘤之一，多数良性但可导致严重神经功能障碍，患者时常需要手术治疗。女性发病率明显高于男性，提示女性激素可能在其发生发展中发挥作用。既往多项流行病学研究发现多种孕激素，特别是高剂量或长时间使用的孕激素，如环丙孕酮（cyproterone acetate）、美托孕酮（medroxyprogesterone acetate）等，与脑膜瘤风险显著相关。但目前口服避孕药中常用的两类孕激素——地索孕酮和左炔诺孕酮的风险尚不明确，尤其缺乏对连续使用时间、剂量及联合用药对脑膜瘤发病风险影响的细致分析。

法国EPI-PHARE科研团队在权威期刊《The BMJ》上发表了题为“Oral contraceptives with progestogens desogestrel or levonorgestrel and risk of intracranial meningioma: national case-control study”的文章，旨在利用法国国家健康数据系统（Système National des Données de Santé, SNDS），通过病例对照设计，探讨含地索孕酮或左炔诺孕酮的口服避孕药与颅内脑膜瘤手术风险之间的关联，为临床药物安全性提供重要循证依据。

研究背景分析

脑膜瘤多为非恶性肿瘤，但位置特殊，肿瘤大小及数目对患者功能状态影响大，常需手术或放射治疗。在女性人群中，脑膜瘤发生率显著高于男性，特别是在35-44岁年龄段女性，其女性:男性比例超过3:1。疾病的性别及年龄分布特征提示激素因素的参与。多种孕激素使用与脑膜瘤风险的相关性已被证实，特别是高剂量孕激素药物，如环丙孕酮、美托孕酮、氯马孕酮（chlormadinone acetate）等，长期使用者脑膜瘤风险显著升高。

然而，90%在欧洲销售的孕激素类单一避孕药中使用的是地索孕酮，而左炔诺孕酮则广泛用于联合口服避孕药及紧急避孕药。此前流行病学研究未能细分不同孕激素亚型的风险，且未充分考虑连续使用时长。临床实践中，孕激素避孕药尤其是地索孕酮类产品因其较低的心血管风险被广泛推广且在多个国家实现非处方销售，对于其潜在脑膜瘤风险的科学评估亟需明确。

研究方法

本研究采用病例对照设计，纳入2020至2023年期间法国境内所有因颅内脑膜瘤接受手术治疗的女性患者（8391例），作为病例组。每位病例基于出生年份及居住区域匹配10名无脑膜瘤患者（83910例）作为对照组。数据来源为法国国家医疗保险数据库（SNDS），该数据库包含99%以上法国居民的医疗服务报销信息，能够追踪药物发放和医疗诊治全过程。

药物暴露定义依照世界卫生组织ATC分类，选取单剂量地索孕酮75 µg片剂，以及30 µg左炔诺孕酮单一避孕药及含不同剂量左炔诺孕酮与雌激素复合的口服避孕药。用药暴露根据最近一年有无处方发放（短期使用）以及1年以上连续用药（按逐年分层至≥7年）进行划分。排除因妊娠可能影响激素暴露和诊疗选择的女性，严格控制潜在混杂因素，采用条件Logistic回归估计脑膜瘤风险比（OR）。研究还专门调整了高风险孕激素（周知增加脑膜瘤风险的六种孕激素）既往及同时使用，评估了肥胖及子宫内膜异位症等共病因素，对铜宫内节育器使用者作为负对照组验证结果的特异性。

主要研究结果

共纳入92301名女性，病例平均年龄59.7岁，对照组年龄匹配一致。病例组中，3.4%（287人）使用过地索孕酮75 µg，0.2%（17人）使用左炔诺孕酮30 µg，1.9%（157人）使用含左炔诺孕酮和雌激素的复合口服避孕药。

结果发现，短期使用地索孕酮（<1年）与脑膜瘤风险无显著关联（OR 1.02，95% CI 0.77-1.34），但连续使用超过一年则风险升高（OR 1.32，1.14-1.53），尤其是5年以上使用，风险显著增加（≥5年OR 1.70，1.39-2.08；5-7年OR 1.51，1.17-1.94；≥7年OR 2.09，1.51-2.90）。风险在颅底中及前部脑膜瘤发病者更高，且曾使用其他高风险孕激素者风险进一步加大（OR 3.30，2.64-4.11）。停用地索孕酮超过一年后风险恢复到基线水平。

左炔诺孕酮单独或与雌激素联合使用未显示脑膜瘤风险升高（OR分别为1.44，0.87-2.40及0.92，0.77-1.09）。肥胖和子宫内膜异位症分别独立增加脑膜瘤风险。

脑膜瘤多为良性（89.8%），且多发性及位于颅底的脑膜瘤患者中，地索孕酮使用相关风险明显。

研究还估计了因地索孕酮导致的脑膜瘤发病归因比例约为0.7%，计算显示需约67300名女性持续使用地索孕酮口服避孕药才能导致一例需手术脑膜瘤，使用超过5年的需数目可降至17331。

脑膜瘤患者流程图

时间长度与脑膜瘤风险关系

来源：作者整理

研究讨论及意义

本研究基于法国国家大样本的病例对照设计，结合长期、详尽的用药和医疗手术数据，为口服避孕药中两种主流孕激素与脑膜瘤风险的关系提供了重要实证支持。发现地索孕酮75微克剂量在连续使用五年以上可引起轻度但统计显著的脑膜瘤风险升高，特别是在颅底特定位置脑膜瘤和曾用高风险孕激素者中风险更为明显。

这一风险虽远低于已知的高风险孕激素（如环丙孕酮）、但提示含地索孕酮单独避孕药使用需谨慎关注长期用药患者的神经肿瘤风险。风险与用药时间呈显著剂量-反应关系，停药一年后风险降低，提示风险具可逆性。

左炔诺孕酮单独及联合使用未见风险升高，使其成为更安全的孕激素避孕选项。高风险孕激素既往使用的叠加效应强调医师应全面评估患者的激素使用历史，定期监测脑膜瘤相关症状，特别是45岁以上女性和长期使用者。

这项研究弥补了以往多项文献未细分孕激素类别及用药时间维度的不足，对口服避孕药的安全管理和临床决策具有重要价值。鉴于地索孕酮口服避孕药销量近日增长，尤其在40岁以上人群，提高医生与患者对风险的认知，开展个体化的风险评估和监控至关重要。

梅斯编辑点评

本研究在法国基于全国覆盖的医药大数据，结合严密的病例对照设计，首度证实地索孕酮长期连续使用与颅内脑膜瘤风险存在轻微但统计学显著的关联，呈现典型的剂量反应关系及特定肿瘤分布特征。区别于其他高风险孕激素，这种风险相对较低，但足以提示临床应加强对于地索孕酮口服避孕药连续长期用药者尤其是高龄女性的随访关注和个体防范。

与左炔诺孕酮相比，地索孕酮的差异风险为未来药物选择提供了新的循证指南，指明安全性评价应细化到孕激素具体分子和剂量及用药时长。今后需进一步结合分子影像学研究、病理学分析及机制研究，完善孕激素相关脑膜瘤的发病路径和风险管理框架。

参考文献

1. Roland N, Kolla E, Baricault B, et al. Oral contraceptives with progestogens desogestrel or levonorgestrel and risk of intracranial meningioma: national case-control study. BMJ. 2025 Jun 11;389:e083981. doi: 10.1136/bmj-2024-083981. PMID: 40500141; PMCID: PMC12153057.

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