【骨麻征途】髋部骨折住院治疗后社区居住的阿尔茨海默病患者与非阿尔茨海默病患者的阿片类药物使用情况

摘要

背景 髋部骨折在阿尔茨海默病 (AD) 患者中很常见，但疼痛评估困难可能导致住院后镇痛不足。

目的 我们调查了因髋部骨折住院治疗后出院的社区居住 AD 患者与非 AD 患者在出院后 6 个月内阿片类药物的使用率。

研究背景与方法 本研究使用了药物使用与阿尔茨海默病 (MEDALZ) 队列，该队列包含 2005-2011 年期间在芬兰新诊断为 AD 的所有社区居住者，以及按诊断时年龄、性别和居住地区匹配的无 AD 对照者。数据来自全国性医疗保健登记系统。

主要结局指标 我们调查了因髋部骨折住院治疗后出院的 AD 患者与非 AD 患者在出院后 6 个月内使用与不使用阿片类药物的情况。

结果 总共纳入 2342 名 AD 患者和 1615 名非 AD 患者，均在髋部骨折后 ≤120 天内出院返回社区。AD 患者使用阿片类药物的比例高于非 AD 患者，分别为 39.5% [95% 置信区间 (CI) 37.5–41.5] 对比 31.2% (95% CI 28.9–33.5)。与非 AD 患者相比，AD 患者在出院后前 3 个月更常使用强效阿片类药物，在 6 个月期间更常使用丁丙诺啡，并且在出院后第一个月后较少使用弱效阿片类药物。

结论 髋部骨折住院治疗后频繁使用阿片类药物可能表明对 AD 患者疼痛的关注有所增加。然而，对于社区居住的老年人，应定期评估阿片类药物使用的益处与风险。

1 引言

阿尔茨海默病(AD) 是最常见的认知障碍性疾病，随着人口老龄化，其全球患病率正在增加。AD 患者健康的一个关键方面是跌倒及其后的骨折。与非 AD 患者相比，AD 患者跌倒风险高，髋部骨折风险增加 2 到 3 倍。

AD 患者的失语和认知功能下降导致口头表达疼痛困难，因此疼痛的评估和管理可能具有挑战性。此外，疼痛可能是神经精神症状（如攻击性和激越）以及谵妄的促成因素。先前，由于发现 AD 和其他痴呆症患者使用镇痛药的频率低于其他老年人，人们怀疑他们存在疼痛治疗不足的情况。然而，最近的研究表明，与其他老年人相比，患有认知障碍的社区居住者更常使用对乙酰氨基酚，但较少使用非甾体抗炎药 (NSAIDs)。关于阿片类药物使用的报告则更不一致，但也发现与非认知障碍者相比，认知障碍患者阿片类药物使用率、强效阿片类药物使用率和长期阿片类药物使用率更高。

先前的研究也报告，在髋部骨折住院治疗期间，痴呆患者比其他髋部骨折患者使用的阿片类药物更少。骨折后的几天内，超过70% 的痴呆患者和非痴呆患者都使用了阿片类药物，但痴呆患者使用人数更少且剂量更低。然而，在发生髋部骨折的老年人中，42% 的人疼痛持续到 4 个月，13-25% 的人疼痛持续到 1 年。在普通人群中，甚至在髋部骨折手术后一年，阿片类药物的使用仍可能很频繁。据我们所知，之前没有研究描述患有认知障碍的髋部骨折患者在出院返回社区环境后的阿片类药物使用情况。

研究目的

本研究旨在调查因髋部骨折住院治疗后出院的社区居住AD 患者与非 AD 患者在出院后 6 个月内阿片类药物的使用率。

伦理批准

来自登记系统的所有数据在提交给研究小组之前都进行了假名化处理。未以任何方式联系参与者，根据芬兰法律，因此不需要伦理委员会批准。研究方案获得了登记管理机构的批准【芬兰社会保险局(SII)、芬兰统计局和国家健康与福利研究所】。

2 方法

本研究是全国性、基于登记的“药物使用与阿尔茨海默病 (MEDALZ)”队列的一部分。该队列包含 2005-2011 年期间在芬兰接受临床确诊 AD 诊断的所有社区居住者 (N=70,718N=70,718)。为每位 AD 患者匹配了一名在 AD 诊断时年龄、性别和居住地区相匹配的无 AD 对照者 (N=70,718N=70,718)。MEDALZ 队列在其他地方有更详细的描述。

MEDALZ 队列包含来自多个全国性医疗保健登记系统的数据[处方登记系统 (1995-2015)、特殊报销登记系统 (1972-2015) 和医院出院登记系统 (1972-2015)]，以及来自芬兰统计局的关于社会经济地位的数据。AD 患者是从 SII 维护的特殊报销登记系统中识别出来的。该登记系统包含所有有资格获得慢性病药物（包括 AD）特殊报销的人员的数据。抗痴呆药物的报销要求 AD 诊断需基于美国国家神经病学、语言障碍和卒中研究所/阿尔茨海默病及相关疾病协会 (NINCDS-ADRDA) 和《精神障碍诊断与统计手册》第 4 版 (DSM-IV)[28] 的标准，包括计算机断层扫描或磁共振成像扫描，并由神经科医生或老年病学家确认诊断。符合诊断标准的证明提交给 SII，该领域的专家在满足标准的情况下批准特殊报销。芬兰国家指南建议治疗所有 AD 患者使用抗痴呆药物，除非有特定的禁忌症。报销授予轻中度 AD 患者，但疾病进展时不会撤销。

在本研究中，我们识别了在2011 年 1 月 1 日至 2015 年 6 月 30 日期间 AD 诊断后/相应匹配日期后发生髋部骨折的患者。我们从国家医院出院登记系统中收集髋部骨折数据，依据国际疾病分类 (ICD)，使用以下 ICD-10 代码：S72.0（股骨颈骨折）、S72.1（转子间骨折）和 S72.2（转子下骨折）。既往有髋部骨折的患者通过相应的 ICD-8 和 ICD-9 代码识别，并被排除在外，以将分析限制在首发（incident）病例。AD 诊断的阳性预测值 (PPV)为 97.1% ，髋部骨折的 PPV 为 98% 。

由于目的是调查住院治疗后出院后的阿片类药物使用情况，排除了在持续住院期间或出院后3 天内死亡的患者。为确保能在门诊护理中随访潜在的阿片类药物使用情况，我们进行了进一步排除：排除了髋部骨折后 120 天仍在住院（包括急症护理医院和提供康复服务的社区医院）的患者、出院后随访时间少于 10 天的患者、以及出院后 60 天内未购买任何药物的患者（这被视为机构化的指标）。排除标准详见图 1。

本研究的随访分为两部分。骨折前期（Pre-fracture period）覆盖髋部骨折前 6 个月，出院后期（Post-discharge period）覆盖髋部骨折住院治疗后出院后 6 个月（图 2a）。在骨折前期和出院后期之间是在住院护理（包括手术护理和康复）中度过的时间，期间药物使用未记录在处方登记系统中，因此无法在本研究中评估。出院后期的随访在死亡、随访结束（2015 年 12 月 31 日）或对于对照者，如果被诊断为 AD 时结束（以先发生者为准）。

仅凭处方可获得，并且通常可以报销，少数例外。含有对乙酰氨基酚和可待因的产品在2010 年 6 月之前不予报销，因此我们将分析限制在 2011 年及以后的髋部骨折病例。住院期间使用的药物未记录在此登记系统中，也未在本研究中分析。处方登记系统中的药物根据世界卫生组织 (WHO) 解剖学治疗学及化学分类系统 (ATC) [32] 进行分类。阿片类药物 (N02A) 被分为弱效阿片类药物 [曲马多 (N02AX02) 和可待因 (N02AA59)]、部分阿片类激动剂 [丁丙诺啡 (N02AE01)] 和强效阿片类药物 [羟考酮 (N02AA05)、芬太尼 (N02AB03)、吗啡 (N02AA01)、氢吗啡酮 (N02AA03)、右丙氧芬 (N02AC04) 和喷他佐辛 (N02AD01)]。每种阿片类药物的用药周期使用先前经过验证的数学方法“从购买到用药周期”（PRE2DUP）进行建模。该方法根据限定日剂量 (DDDs) 的每日剂量滑动平均值以及个体用药模式计算用药周期。它考虑了住院护理期间的时间（期间药物由护理单位提供，未记录在登记系统中）、药物储备以及使用期间剂量的变化。

我们调查了骨折前期和出院后期阿片类药物的使用率。阿片类药物使用在30 天时间窗内根据模拟用药数据评估为“使用”（至少 1 天）与“未使用”（图 2b）。阿片类药物使用仅在那些在时间窗内至少有 10 天随访期的患者中进行评估（即，将在该期间住院超过 20 天的患者视为删失数据，并排除已死亡的患者）。因此，每个时间窗的样本量不同。对于出院后期，还单独计算了在该期间任何时间点使用过阿片类药物的人群比例。

关于髋部骨折后阿片类药物使用相关因素的分析，调整了与阿片类药物使用和髋部骨折相关的协变量（补充表1；见电子补充材料）。利用特殊报销登记系统和医院出院登记系统识别截至髋部骨折日期时患有哮喘或慢性阻塞性肺病 (COPD)、任何心血管疾病、活动性癌症、糖尿病（1 型和 2 型）、类风湿性关节炎和其他结缔组织疾病的患者。任何心血管疾病定义为存在以下一种或多种情况：动脉高血压、冠状动脉疾病、慢性心力衰竭或慢性心律失常。膝关节或髋关节假体置换通过医院出院登记系统使用芬兰版的北欧医学统计委员会 (NOMESCO) 手术操作分类 (NCSP) 识别。来自处方登记系统的双膦酸盐使用情况 (M05BA, M05BB) 被用作骨质疏松症的代理指标，并测量为髋部骨折前曾经使用过。

利用处方登记系统识别髋部骨折前一个月内其他药物的使用情况：非阿片类镇痛药、抗癫痫药和精神药物。精神药物定义为苯二氮卓类药物及相关药物(N05BA, N05CD, N05CF)、抗抑郁药 (N06A) 和抗精神病药 (N05A，不包括锂盐)。在非阿片类镇痛药中，对乙酰氨基酚、布洛芬和酮洛芬在芬兰也可以小包装非处方形式获得，这些购买未记录在处方登记系统中。

社会经济地位定义为研究人群在中年（45-55 岁）时人口普查中记录的最高职业地位。社会经济地位基于芬兰统计局的分类，分为四类：最高阶层包括企业家和高级职员；中等阶层包括低级职员和雇员；最低阶层包括失业者、退休人员和学生。社会经济阶层未知者以及在芬兰统计局数据缺失者（占队列的 1.9%）归入“未知”类。

所有统计分析均使用SPSS（版本 24.0；IBM Corp.，Armonk，New York，USA）进行。AD 患者与非 AD 患者之间的特征比较使用卡方检验（分类变量）。我们认为 P ≤ 0.05 具有统计学显著性。计算连续变量的中位数和四分位距 (IQR)。

使用逻辑回归模型研究与出院后期阿片类药物、弱效阿片类药物、丁丙诺啡和强效阿片类药物使用相关的因素（补充表2；见电子补充材料）。结果表示为比值比 (OR) 及其 95% 置信区间 (CI)。分析调整了以下因素：AD、性别、年龄（<80 岁 vs. ≥80 岁）、AD 诊断后时间（分类为 0 至 <3、3 至 <6、6 至 <9、≥9 年）、社会经济地位（高、中、低或未知）、哮喘/COPD、类风湿性关节炎、糖尿病、卒中史、活动性癌症、癫痫、心血管疾病、假体植入、骨质疏松症、骨折史、物质滥用、精神药物、抗癫痫药或非阿片类镇痛药的使用情况，以及住院时间（分类为 0-7、8-14、15-21、22-28、29-35 或 ≥36 天）。在敏感性分析中，我们调查了在髋部骨折后 0-21 天和 22-120 天出院的 AD 与非 AD 患者住院后的阿片类药物使用情况，以进一步分析住院时间对阿片类药物使用的影响。

3 结果

在本研究中，有2342 名 AD 患者和 1615 名非 AD 患者发生了新的髋部骨折。AD 患者的平均年龄为 84 岁[标准差 (SD) 6.4 岁]，非 AD 患者为 87 岁 (SD 5.1 岁)。女性占 AD 患者的 79%，非 AD 患者的 80%。从 AD 诊断/对照者相应匹配日期到发生髋部骨折的中位时间，AD 患者为 1365 天 (IQR 814–1950)，非 AD 患者为 1554 天 (IQR 963–2225)。因髋部骨折出院后，506 人 (12.7%) 在出院后前 6 个月内死亡：其中 341 名 AD 患者和 165 名非 AD 患者。

AD 患者使用阿片类药物更频繁，髋部骨折后使用率为 39.5% (95% CI 37.5–41.5)，而非 AD 患者为 31.2% (95% CI 28.9–33.5)（表 1）。阿片类药物使用者更可能患有 AD、心血管疾病、有骨折史和骨质疏松症，并且社会经济地位较低。此外，阿片类药物使用者在骨折前期更常使用精神药物、抗癫痫药和非阿片类镇痛药。非使用者更可能有髋或膝关节假体植入，并且更可能处于较高的社会经济地位。在 AD 患者中，髋部骨折后阿片类药物使用者的比例在后期年度队列中比早期队列更大。2011 年，32.7% 的 AD 患者是阿片类药物使用者，而到 2015 年在骨折前期，AD 患者与非 AD 患者之间的阿片类药物使用没有显著差异。在出院后期，AD 患者比非 AD 患者更常使用阿片类药物（图 3a）。在出院后期的第一个月后，非 AD 患者更可能使用弱效阿片类药物（图 3b），而丁丙诺啡在整个出院后期更频繁地被 AD 患者使用（图 3c）。在出院后期前 3 个月，强效阿片类药物的使用在 AD 患者中更频繁（图 3d）。在出院后期使用过任何阿片类药物的患者中，37.2% 的 AD 患者和 44.7% 的非 AD 患者在骨折前期曾使用过阿片类药物。

在关于住院时间影响的敏感性分析中，我们比较了在髋部骨折后0-21 天出院的患者与住院 22-120 天的患者。在 0-21 天出院的患者中，46.9% (95% CI 44.0–49.9) 的 AD 患者和 33.3% (95% CI 29.7–37.2) 的非 AD 患者在出院后期使用了阿片类药物。在 22-120 天出院的患者中，32.6% (95% CI 30.0–35.3) 的 AD 患者和 29.8% (95% CI 27.1–32.7) 的非 AD 患者在出院后期使用了阿片类药物。

AD 与丁丙诺啡的使用相关[校正比值比 (aOR) 2.02, 95% CI 1.67–2.45] 和强效阿片类药物 (aOR 1.70, 95% CI 1.38–2.09) 的使用相关，但与弱效阿片类药物的使用呈负相关 (aOR 0.56, 95% CI 0.46–0.69)（见补充表 2）。

4 讨论与结论

我们的主要发现是，AD 患者因髋部骨折住院治疗后出院后频繁使用阿片类药物。与非 AD 患者相比，AD 患者在出院后前 3 个月强效阿片类药物的使用以及在整个出院后期丁丙诺啡的使用显著更频繁，而弱效阿片类药物的使用在 AD 组显著较少。据我们所知，这是第一项调查经确诊 AD 患者在髋部骨折住院治疗后出院后阿片类药物使用情况的研究。

对乙酰氨基酚被推荐为髋部骨折出院后的一线镇痛药，阿片类药物在老年人中的使用理想情况下应保留用于治疗严重的急性疼痛。继续使用阿片类药物治疗的决定是基于对疼痛的个体化评估。然而，在髋部骨折手术后一年，阿片类药物的使用仍可能很常见。疼痛评估对于监测疼痛治疗以及决定继续、减量或停用阿片类药物治疗至关重要。然而，对于认知障碍患者，疼痛评估可能具有挑战性。自我报告在轻中度 AD 中很重要，但随着疾病进展，观察性疼痛量表，如晚期痴呆疼痛评估量表 (PAINAD) 和交流能力受限老年人疼痛评估清单 (PACSLAC)，变得更有用。本研究中 AD 患者在髋部骨折后数月仍频繁使用阿片类药物可能表明疼痛评估存在挑战。然而，本研究无法评估是否进行了定期的疼痛评估。同样，通过本研究使用的登记系统无法评估阿片类药物的使用指征。因此，有些患者可能将阿片类药物用于与髋部骨折无关的疼痛。

关于髋部骨折住院治疗后阿片类药物使用的研究很少。先前的研究报告了AD 患者在住院护理或疗养院中髋部骨折后的阿片类药物使用情况，并描述了痴呆患者可能存在疼痛治疗不足。与非痴呆患者相比，患有痴呆的髋部骨折患者在住院期间接受的阿片类药物治疗较少，对乙酰氨基酚和阿片类药物治疗也较少。相反，我们发现 AD 患者更频繁地使用丁丙诺啡和强效阿片类药物。虽然不同国家的处方模式可能存在差异，但先前研究与我们的研究之间的对比很可能反映了治疗环境（即住院护理与社区护理）的差异。因此，出院返回社区环境的 AD 患者可能会受益于对其阿片类药物治疗的更密切监测。在我们的研究中，AD 患者的住院时间也比非 AD 患者短，这与先前的研究一致。然而，调整住院时间并没有改变我们的结果。在我们按住院时间分层的敏感性分析中，AD 患者仍然比非 AD 患者使用更多的阿片类药物。对此发现的一个可能解释是，更大比例的 AD 患者是住宿护理和家庭护理的服务对象，因此他们的疼痛得到更频繁的关注。此外，近几十年来的研究可能增加了对痴呆患者疼痛管理的关注。这可能反映在先前的研究结果中，即与其他老年人相比，社区居住的痴呆患者使用镇痛药和阿片类药物的患病率相似甚至更高。此外，我们发现，在 AD 患者中，髋部骨折后阿片类药物使用者的比例从 2011 年到 2015 年稳步增加了近 15 个百分点。先前在芬兰社区居住者以及芬兰、挪威和加拿大的长期护理机构中，也报告了认知障碍患者阿片类药物使用的增加。这些趋势是否会持续下去应成为未来研究的主题。

在我们的研究人群中，丁丙诺啡几乎完全用作透皮贴剂。我们发现，在整个出院后期，丁丙诺啡的使用在AD 患者中显著更频繁，这与先前的研究结果一致，这些研究描述了与口服阿片类药物相比，透皮阿片类药物的持续使用时间更长，以及社区居住的痴呆患者更频繁地使用透皮阿片类药物。此外，在 AD 患者中，长期阿片类药物使用与透皮阿片类药物使用密切相关。同样，痴呆先前已被报道为全髋关节置换术后慢性阿片类药物使用的风险因素。透皮阿片类药物治疗可能更受青睐，因为口服药物摄入困难，尤其是中重度 AD 患者。透皮丁丙诺啡的治疗方案（即每 7 天更换一次）可能提供额外的便利性，例如减少家庭护理服务和住宿护理中的给药时间和人员需求。此外，在 AD 患者中，丁丙诺啡比弱效阿片类药物更受青睐可能并不令人惊讶；弱效阿片类药物通常会引起便秘和药物相互作用，并且疗效存在遗传变异。曲马多在老年人中的使用可能存在问题，因为它可能引起中枢神经系统不良反应，因此建议老年人避免使用曲马多。此外，AD 患者中普遍使用抗抑郁药，这可能会增加曲马多的血清素能不良反应。然而，临床医生应注意，丁丙诺啡的不良反应（如嗜睡）在同时使用抗抑郁药的痴呆患者中可能更为明显。无论给药途径如何，都应定期评估疼痛和阿片类药物的需求，以及阿片类药物治疗的益处与风险。

本研究的主要优势在于其全国性覆盖范围，纳入了多年间所有经临床确诊的社区居住AD 患者。由于全国性登记系统覆盖范围广且效度好，我们的结果可推广到处方阿片类药物使用以及患有和未患有 AD 的老年人，尽管国家之间可能存在一些差异。在本研究中，医院出院登记系统中的髋部骨折诊断记录可靠。由于 SII 的诊断要求，AD 病例的诊断可视为可靠。然而，如果 AD 被认为是症状的主要贡献者，则可能包括具有血管性或路易体痴呆特征的混合型 AD 病例。除了前面提到的优势外，我们基于登记系统的结果不易受到回忆偏倚的影响，这在基于访谈的研究中可能是个问题。

本研究的一个局限性是我们无法分析AD 不同阶段的阿片类药物使用情况，因为特殊报销登记系统不包含疾病严重程度信息。登记系统没有关于疼痛严重程度或非药物疼痛治疗的数据，因此无法评估所提供药物治疗的充分性。此外，我们无法估计每个 30 天时间窗内的阿片类药物剂量，因此这是未来研究的重要主题。另外，我们无法分析住院护理期间或出院到提供药物的机构（即未记录在处方登记系统中）时的阿片类药物使用情况。然而，本研究未纳入没有门诊随访以及在出院后 3 个月内未购买任何药物的患者。我们的研究结果可能至少部分由特定国家的处方模式解释，因此应在其他国家进行重复验证。

髋部骨折出院后，AD 患者比非 AD 患者更频繁地使用阿片类药物，因此，我们的研究未能证实 AD 患者髋部骨折住院后存在低治疗或治疗不足的情况。髋部骨折住院治疗后频繁使用阿片类药物可能表明对 AD 患者疼痛的关注有所增加。尽管如此，对于因髋部骨折住院后出院的社区居住老年人，应定期评估疼痛以及阿片类药物使用的益处与风险。

骨麻征途 点评

本研究通过芬兰全国性登记数据（MEDALZ队列）揭示了阿尔茨海默病（AD）患者髋部骨折出院后阿片类药物使用的独特模式。核心发现挑战了既往"痴呆患者镇痛不足"的认知：AD组6个月阿片使用率达39.5%，显著高于非AD组（31.2%），且呈现强效阿片（前3个月）和透皮丁丙诺啡（全程）的偏好性使用。2011-2015年间AD组使用率上升15个百分点（32.7%→47.3%），反映临床对AD疼痛管理的重视度提升。多因素分析证实AD是丁丙诺啡（aOR=2.02）和强效阿片（aOR=1.70）使用的独立预测因子，但降低弱效阿片使用（aOR=0.56），可能与规避曲马多中枢副作用及透皮贴剂便于吞咽障碍患者相关。

研究优势在于诊断可靠性（AD诊断PPV=97.1%）和创新的用药周期建模（PRE2DUP算法），但存在三方面局限：① 缺乏疼痛强度与非药物干预数据，无法评估镇痛充分性；② 排除机构化患者（占AD人群多数），结论仅适用社区居住者；③ 未分析AD严重度分层及剂量安全性。临床启示强调"双刃剑"效应——尽管表明AD患者疼痛关注度提升，但需建立结构化监测框架：推广PACSLAC/PAINAD量表评估疼痛，定期审视阿片类药物必要性，并警惕丁丙诺啡与精神药物的相互作用风险。未来需在非北欧医疗体系中验证结论，并探索长期用药对认知衰退及跌倒风险的影响。