《柳叶刀》：口服新药使 “坏胆固醇” 额外降低近50%，超70%患者降脂达标！

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是降脂的首要靶点。相关研究显示，LDL-C每降低1 mmol/L，动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）事件发生风险降低20%~23%。尽管临床已有多款可降低LDL-C的药物，但仍有部分患者未能达到降脂目标水平，存在残余心血管风险。

Obicetrapib是一款口服、选择性胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。CETP的作用是将胆固醇酯从高密度脂蛋白转移给富含甘油三酯的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白，同时将甘油三酯逆向转运给高密度脂蛋白。通过抑制CETP活性，可提高血浆中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，俗称“好胆固醇”）水平，降低LDL-C。

近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表TANDEM试验的结果显示，在ASCVD患者或ASCVD高危人群中，相比于安慰剂，由obicetrapib与依折麦布组成的口服固定剂量复方制剂（FDC）可将LDL-C额外降低48.6%，超过70%的患者LDL-C水平＜1.4 mmol/L（多数指南推荐心血管极高危险人群的治疗目标水平），患者耐受性良好。文章表示，本次研究结果提示，对于ASCVD患者或ASCVD高危，且对现有疗法反应不佳或不耐受的人群，该固定剂量复方制剂或可作为他汀类药物治疗的一个有力补充选择。

截图来源：The Lancet

TANDEM试验是在美国48家医学中心开展的随机、双盲、3期临床试验。研究纳入ASCVD患者（至少患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周动脉疾病之一）、患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或ASCVD高危人群407例。基线时，所有患者在接受了依折麦布以外的其他降脂药最大耐受剂量治疗后，空腹LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L（平均值为2.5 mmol/L）。其中364例（89%）接受他汀类药物治疗、287例（71%）接受高强度他汀类药物治疗、16例（4%）接受PCSK9抑制剂。

研究人员将患者以1：1：1：1的比例随机分配至固定剂量复方制剂组（obicetrapib 10 mg+依折麦布10 mg，102例）、obicetrapib单药治疗组（102例）、依折麦布单药治疗组（101例）或安慰剂组（102例）。每组患者均口服3片药物，每日一次，包括该组实际药物和其他组药物的对应安慰剂，具体用药如下：

• 固定剂量复方制剂组：1片固定剂量复方制剂，以及obicetrapib和依折麦布匹配的安慰剂各1片；

• obicetrapib单药治疗组：1片obicetrapib，以及固定剂量复方制剂和依折麦布匹配的安慰剂各1片；

• 依折麦布单药治疗组：1片依折麦布，以及固定剂量复方制剂和obicetrapib匹配的安慰剂各1片；

• 安慰剂组：固定剂量复方制剂、obicetrapib和依折麦布匹配的安慰剂各1片。

该研究共同主要终点为基线至治疗第84天时，固定剂量复方制剂组与其他三组相比LDL-C浓度变化，以及obicetrapib单药治疗组与安慰剂组相比LDL-C浓度变化。研究结果显示，基线至治疗第84天时，相比于安慰剂组、依折麦布单药治疗组和obicetrapib单药治疗组，固定剂量复方制剂组LDL-C水平分别多降低了48.6%（P＜0.0001）、27.9%（P＜0.0001）和16.8%（P=0.0007）；相比于安慰剂组，obicetrapib单药治疗组LDL-C水平多降低了31.9%（P＜0.0001）。

▲从左至右，分别为固定剂量复方制剂组 vs. 安慰剂组、固定剂量复方制剂组 vs. 依折麦布单药治疗组、固定剂量复方制剂组 vs. obicetrapib单药治疗组、obicetrapib单药治疗组 vs. 安慰剂组治疗第84天时LDL-C水平较基线降幅差异（图片来源：参考文献[1]）

次要终点方面，基线至治疗第84天时，固定剂量复方制剂组的非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）水平、LDL-C平均绝对值降幅均优于其他组，且固定剂量复方制剂起效迅速，开始治疗第28天LDL-C水平即达到最大降幅，效果持续维持至治疗第84天；obicetrapib单药治疗组的non-HDL-C水平和ApoB水平降幅也优于安慰剂组。

随访期结束时，固定剂量复方制剂组、obicetrapib单药治疗组、依折麦布单药治疗组和安慰剂组分别有71%、41%、25%和7%的患者LDL-C水平＜1.4 mmol/L。

▲四组次要结局指标对比（内容来源：参考文献[1]；图表制作：医学新视点）

文章表示，在LDL-C降幅百分比和non-HDL-C降幅百分比这两项指标上，固定剂量复方制剂的疗效与既往使用高强度他汀类药物的效果相当。不过，相比于安慰剂，固定剂量复方制剂使ApoB水平降低29%，这一降幅低于既往高强度他汀类药物用药效果，与中等强度他汀类药物用药效果类似。

尽可能地降低LDL-C水平，已被临床研究证实可减少不良ASCVD结局。2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会关于血脂异常的相关指南将ASCVD患者归入心血管极高危人群，建议对于心血管风险极高的患者，一级预防和二级预防的LDL-C水平治疗目标为＜1.4 mmol/L。结合本次研究结果来看，固定剂量复方制剂组中，超过70%的患者在治疗第84天时LDL-C水平＜1.4 mmol/L，LDL-C平均绝对降幅达到1.2 mmol/L，提示使用固定剂量复方制剂或有助于预防心血管疾病的发生。

安全性方面，固定剂量复方制剂组、obicetrapib单药治疗组、依折麦布单药治疗组和安慰剂组发生任何不良事件的比例分别为51%、54%、53%和37%。相比于obicetrapib单药治疗、依折麦布单药治疗，固定剂量复方制剂并未增加不良反应发生率。

总之，本次研究结果显示，对于ASCVD患者和ASCVD高危人群，且基线接受最大耐受剂量降脂治疗（不含依折麦布）后LDL-C水平≥1.8 mmol/L的患者，使用由obicetrapib和依折麦布组成的固定剂量复方制剂治疗，降脂效果令人满意，且患者耐受性良好，值得临床关注。

参考资料

[1] Ashish Sarraju, Danielle Brennan, Kierstyn Hayden, et al. Fixed-dose combination of obicetrapib and ezetimibe for LDL cholesterol reduction (TANDEM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. Published Online May 7, 2025. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00721-4.