NEJM：侯金林、张文宏团队发现乙肝新药Xalnesiran大幅度提高表面抗原转阴率（Piranga研究）

实现乙肝治愈一直是近年来乙型肝炎研究领域的难点和热点，更是我国近8000万乙肝患者翘首以盼的福音。当前，核苷类药物和长效干扰素作为乙肝治疗的常用抗病毒药物，尽管在一定程度上控制了病情，但长期治疗后，能够实现乙肝治愈的患者比例仍不足10%。

Xalnesiran (RG6346, DCR-HBVS，RO7445482)  是Roche 与 Dicerna Pharmaceuticals 合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款靶向 HBV 基因组 S 区的GalNAc修饰双链 RNA 干扰疗法药物。Xalnesiran是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组保守区并可静默多个HBV转录本的小干扰RNA分子。Xalnesiran联合或不联合免疫调节剂可能对慢性HBV感染患者有效。

2024年12月5日，侯金林教授和张文宏教授领衔的研究团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了PIRANGA（NCT04225715）的研究结果[1]。该研究是一项2期临床试验，评估了xalnesiran（旧称RG6346、DCR-HBVS或RO7445482，一款由罗氏与Dicerna Pharmaceuticals合作开发的靶向HBV基因组S区GalNAc修饰双链RNA的干扰疗法药物）联合与不联合免疫调节剂用于慢性HBV感染患者的安全性、耐受性和疗效。研究者期望该疗法能够获得比传统标准疗法更高的功能性治愈率。

PIRANGA研究是一项多中心、随机、对照、适应性、开放标签平台试验，共纳入159名慢性HBV感染患者，这些患者均已接受核苷或核苷酸类似物（NA）治疗至少12个月，且已实现病毒学抑制。所有入组患者被随机分配到5个治疗组中的一个（如图1），包括第1组：xalnesiran 100mg+NA；第2组：xalnesiran 200mg+NA；第3组：xalnesiran 200mg与ruzotolimod+NA；第4组：xalnesiran 200mg与Peg-IFN-α（聚乙二醇化干扰素α-2a）+NA；或第5组：NA对照组。xalnesiran每4周皮下注射一次，共48周。ruzotolimod 150 mg隔天口服一次，2个周期各12周（第13~24周和第37~48周）。PegIFN-α 180 μg每周皮下注射一次，持续48周。

在治疗后48周随访期间，所有治疗组的参与者都要继续每天口服NA，至少48周，直到达到NA停药标准为止。对停止NA治疗的患者进行严格监测，如果符合重新开始治疗标准，则重新开始NA治疗。

本研究根据筛选时的HBsAg水平（<1000 vs. ≥1000 IU/mL）对参与者进行分层随机化，目的是每组至少招募12名HBsAg<1000IU/mL的参与者。

研究的主要疗效终点是治疗结束后24周的乙肝表面抗原（HBsAg）阴转率（HBsAg<0.05 IU/ml）。次要终点包括治疗过程中HBsAg阴转（< 0.05 IU/mL）和血清学转换（HBsAg阴转和anti-HBsAb ≥ 10 IU/L）率。本研究还对达到NA停药标准的参与者比例和安全性进行了评估。

图1. 研究设计

159名NA（恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺/富马酸替诺福韦）经治且实现病毒学抑制的慢HBV感染患者被随机分配到4个xalnesiran治疗组或NA对照组之一，接受48周治疗和48周随访。结果显示，与单独使用NA治疗相比，xalnesiran联合免疫调节剂治疗在HBsAg转阴方面取得了显著效果，尤其是在筛选时HBsAg水平低于1000 IU/ml的患者中。在所有分组中（表1），第3组（200mg xalnesiran联合ruzotolimod治疗组）的HBsAg阴转率为12%，第4组（200mg xalnesiran联合Peg-IFN-α治疗组）的HBsAg阴转率高达23%，相比之下，第1组（xalnesiran 100mg治疗组）为7%，第2组（xalnesiran 100mg治疗组）为3%，第5组（NA对照组）为0。

表1 基线表

在4个xalnesiran治疗组的124名患者中，有58人（47%）符合NA停药标准，其中40人（32%）停止了NA治疗。在这40例患者中，分别有19例（48%）、3例（8%）和16例（40%）出现病毒学复发（VR）、临床复发（CR）和重新开始NA治疗。 

表1. 治疗应答

在安全性方面，xalnesiran联合治疗的不良事件与单独使用这些药物的不良事件相似。第1~4组的不良事件发生率≥97%，第5组的发生率为77%，其中丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高是第1~4组最常见的不良事件。

Piranga 试验表明，48 周的 xalnesiran 加免疫调节剂疗法可使相当比例的参与者出现 HBsAg 消失。xalnesiran 加聚乙二醇干扰素 α-2a 疗法观察到的 HBsAg 消失患者比例为 23%，在治疗结束后 24 周，这一比例高于目前标准治疗方法和大多数新的寡核苷酸疗法报告的比例，尽管不同的试验人群限制了交叉试验比较。使用 xalnesiran 和聚乙二醇干扰素 α-2a 疗法，20% 的参与者在治疗结束后 24 周出现 HBsAg 消失和血清转换。尽管鲁佐托利莫德的口服给药方式很方便，但使用 xalnesiran 加鲁佐托利莫德的患者中 HBsAg 消失或血清转换的百分比似乎低于使用 xalnesiran 加聚乙二醇干扰素 α-2a 的患者。

不过，尽管在治疗结束时，免疫调节治疗组中观察到 HBsAg 消失的参与者比例很高，但在随访期间观察到这种反应减弱——这种情况与其他研究性寡核苷酸方案的情况相似。20,24–26 大部分 HBsAg 消失的减弱发生在治疗结束后不久；然而，在较晚的时间点观察到了一些减弱。在第 4 组中，治疗结束后 24 周至 48 周之间 HBsAg 消失的持久性从 78% 下降到 56%，这强调需要足够长的随访时间来评估新药物引起的 HBsAg 消失的持久性。
无论是否使用免疫调节剂，Xalnesiran 均可在治疗期间显著降低 HBsAg 水平，治疗结束后 48 周内，多达 60% 的参与者的 HBsAg 水平维持在每毫升 100 IU 以下。这一发现与之前研究的结果 15 以及肝脏中 N-乙酰-d-半乳糖胺结合的小干扰 RNA 分子的长半衰期一致。28,29 然而，添加免疫调节剂对于 HBsAg 消失至关重要。

Piranga研究的结果为慢性HBV感染患者提供了新的治疗选择，尤其是对于已经通过NA治疗实现病毒学抑制的患者。xalnesiran联合免疫调节剂的治疗方案有望成为实现功能性治愈的新策略。然而，本研究结果也提示了在高HBsAg水平患者中实现功能性治愈的挑战，以及HBsAg转阴的持久性问题。未来的研究需要进一步探索如何提高治疗效果，并延长HBsAg转阴的持久性。

这项 2 期试验表明，使用 xalnesiran 加免疫调节剂治疗可使相当大比例的参与者 HBsAg 消失，同时发现 HBsAg 消失的持久性和高 HBsAg 水平参与者的疗效存在挑战。

NEJM杂志编辑部专门邀请国际著名肝病专家Harry L.A. Janssen和免疫学家Milan J. Sonneveld撰写社论“联合治疗慢性乙型肝炎（Combination Therapy for Chronic HBV Infection）”，预示着基于新药“组合拳”联合治疗慢性HBV感染的一个新时代来临。

关于作者

侯金林，南方医科大学南方医院感染内科主任、教授、主任医师。2003年获国家杰出青年科学基金。广东省肝脏疾病研究所所长。中国肝炎防治基金会副理事长，曾先后担任亚太肝病学会主席和中华医学会感染病分会主任委员等。主持和参与临床研究100余项。在国内外杂志发表论文500余篇，包括NEJM、Nature Medicine、Sicence、The Lancet子刊、Nature Review Drug Discovery、Journal of Hepatology、Hepatology、Gut和Cell Research等。连续7年被评为爱思唯尔“中国高被引学者”。获国家科技进步二等奖2项、广东省科技进步一等奖4项。

张文宏，男， 1969年8月出生，浙江瑞安人，第十四届全国政协委员、国家传染病医学中心（上海）主任，复旦大学附属华山医院感染科主任、党支部书记、主任医师、博士生导师，复旦大学上海医学院内科学系主任、复旦大学生命科学学院结核课题组组长，复旦大学生物医学研究员，上海市新冠肺炎医疗救治专家组组长，上海市传染病与生物安全应急响应重点实验室主任，海南医科大学客座教授

参考文献

1. Hou J, Zhang W, Xie Q, et al., for the Piranga Study Group. Xalnesiran with or without an immunomodulator in chronic hepatitis B. N Engl J Med 2024;391:2098-109