《Nature Medicine》：AAV mini-dystrophin基因治疗杜氏肌营养不良症的1b期试验结果

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种由dystrophin基因突变引起的遗传性疾病，导致肌肉逐渐退化和无力。国外研究团队探讨了通过腺相关病毒（AAV）载体传递微型抗肌萎缩蛋白基因作为一种潜在疗法，用于治疗DMD，该研究集中于fordadistrogene movaparvovec这一基因治疗方法的临床试验及其结果。

目前由于在某些患者中观察到严重的免疫反应和其它安全性问题，进一步的fordadistrogene movaparvovec临床开发已被停止。然而，在早期的研究阶段，尤其是在对高剂量组参与者的肌肉活检样本分析中，显示出强大的微型抗肌萎缩蛋白表达，表明此方法在一定程度上是可行的。具体来说，2个月时蛋白质水平和阳性纤维比例显著增加，并在1年后进一步提升。这表明，尽管存在挑战，但通过AAV载体实现广泛的肌肉和心脏组织中的蛋白表达是可能的。

DMD的多种其他治疗方法，包括domagrozumab、tadalafil等药物治疗的临床试验结果。例如，一项针对domagrozumab的随机2期试验显示了其在改善肌肉功能方面的潜力，而另一项关于tadalafil的3期试验则评估了它在延缓疾病进展方面的作用。

对于基因治疗的安全性问题，其中一个案例，一名接受高剂量AAV9治疗的DMD患者在输注后两天因呼吸衰竭去世。尸检发现有严重的弥漫性肺泡损伤，这提示老年患者可能更难应对AAV诱导的免疫反应及其后果。

在疗效方面，不同时间点的基线数据以及一年后的变化情况，包括平均值±标准差、中位数等统计指标的变化。IPTW-ATT分析被用来估计处理效应的平均值，并采用PS加权来平衡高剂量组与外部对照组之间的观察协变量。通过自助法重采样估计了处理效应的标准误差和构建了95%置信区间。

综上所述，尽管面临挑战，特别是安全性问题，微型抗肌萎缩蛋白基因治疗为DMD提供了一种有希望的新疗法。然而，为了确保这种疗法的安全性和有效性，仍需要更多的研究和长期随访。此外，未来的工作还需要探索如何优化基因治疗策略，以达到最佳的临床效果并减少副作用。

参考文献：

Butterfield, R.J., Shieh, P.B., Li, H. et al. AAV mini-dystrophin gene therapy for Duchenne muscular dystrophy: a phase 1b trial. Nat Med (2025).