中国多中心研究探索TKI治疗CML时继发性恶性肿瘤的流行病学特征、风险因素及预后影响

CML

随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，慢性髓性白血病（CML）患者的生存期显著延长，接近正常人群。因此，长期不良反应逐渐成为临床关注重点，尤其是继发性恶性肿瘤（secondary malignancies）。中国11家中心开展回顾性研究，分析了CML患者在TKI治疗过程中发生继发性恶性肿瘤的流行病学特征、风险因素及预后影响。近日发表于《British Journal of Haematology》。

研究结果

患者&治疗特征：研究纳入2002年3月至2024年7月期间 139例在CML治疗后发生继发性恶性肿瘤的患者共139例（CML诊断前已存在恶性肿瘤的患者）。CML诊断和继发肿瘤时的中位年龄分别为51岁和53岁。男性占54.7%，50岁以上患者占54.0%。95%患者在慢性期发生继发肿瘤。TKI使用方面，伊马替尼为49.6%、二代TKI为26.6%、两种及以上TKI为23.7%。81.3%患者在继发肿瘤发生前达到主要分子学反应（MMR）。在中位随访85个月后，从CML确诊到发生继发性恶性肿瘤的中位潜伏期为48个月（1–264个月）。

继发性恶性肿瘤类型：最常见类型为内分泌肿瘤（28.8%），其次为消化系统（18.7%）、呼吸系统（14.4%）、生殖系统（14.4%）等。男性中更常见胃肠、泌尿、皮肤系统肿瘤；女性中生殖系统肿瘤占主导。≥50岁患者中呼吸、消化、泌尿系统肿瘤更常见；<50岁患者中内分泌和皮肤肿瘤更常见。伊马替尼治疗的患者中内分泌、消化、呼吸系统肿瘤多见；二代TKI治疗的患者中内分泌、生殖系统肿瘤多见；多种TKI治疗的患者中内分泌、神经系统肿瘤多见。

潜伏期的风险因素：潜伏期≤48个月的患者羟基脲治疗以及基因突变和给予两种或两种以上 TKI 的比例较高。在多变量分析中，使用两种或多种 TKI 是继发性恶性肿瘤潜伏期的显著风险因素（比值风险 [OR] 为4.281，95%置信区间 [CI]1.369-13.390，p = 0.012）。

总生存期（OS）及独立不良预后因素：5年OS率为88%。不良因素包括：男性（HR=0.329，p=0.012）；潜伏期≤48个月（HR=0.183，p=0.003）；高Sokal评分（趋势不良，p=0.075）。

无事件生存期（EFS）及独立不良预后因素：5年EFS率为81.6%。不良因素包括：男性（HR=3.640，p=0.005）；年龄≥50岁（HR=2.373，p=0.048）；未达到MMR（HR=0.307，p=0.003）。

讨论与总结

TKI可能通过抑制免疫监视、诱导基因组不稳定性等机制促进继发肿瘤发生。多种TKI使用与更短潜伏期相关，可能反映疾病进展快、治疗强度大、基因不稳定。男性患者预后更差，可能与免疫、激素、遗传背景有关。内分泌肿瘤最常见，提示TKI可能影响内分泌系统或相关信号通路。血液系统继发肿瘤（如NHL）也值得关注，可能与免疫抑制相关。

男性、潜伏期短、多种TKI使用、未达MMR是CML患者继发肿瘤预后不良的关键因素。应加强对高风险患者的长期监测，尤其是男性、治疗反应不佳者。需进一步开展前瞻性研究，明确TKI与继发肿瘤之间的因果关系及机制。

参考文献

Zu Y, Yue X, Zhan X, Liu X, Ma H, Qin F, et al. Secondary malignancies after chronic myeloid leukaemia upon TKI treatment: Population trends and outcomes. Br J Haematol. 2025;00:1–8. https://doi.org/10.1111/bjh.20226