张会来教授团队证实利妥昔单抗、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、伊布替尼治疗新诊断PCNSL的良好疗效

PCNSL

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种发生在大脑、软脑膜、脊髓、中枢神经系统和眼睛的非霍奇金淋巴瘤，大多数为non-GCB弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。PCNSL的治疗包括诱导治疗和巩固治疗，目前尚无标准方案。基于大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的多药化疗通常作为标准诱导方法，巩固治疗一般包括自体造血干细胞移植和全脑放疗。

BTK抑制剂通过减少NF-kB通路活性，在PCNSL中显示出良好疗效，例如伊布替尼用于复发难治性PCNSL，但伊布替尼在新诊断PCNSL中的报道较少。

天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队开展一项回顾性研究，旨在评估利妥昔单抗、甲氨蝶呤、阿糖胞苷（RMA）联合或不联合伊布替尼治疗新诊断PCNSL的疗效和安全性，并探讨疗效与基因组改变之间的相关性。研究近日发表于《Frontiers in Immunology》。

研究方法&结果

研究方法：研究回顾性分析了2013年3月至2022年10月间88例新诊断PCNSL患者的数据，分为RMA治疗（A组）和RMA联合伊布替尼治疗（B组）。RMA方案包括利妥昔单抗375 mg/m²、甲氨蝶呤3.5 g/m²和阿糖胞苷1.0 g/m²，每28天为一个周期，共4个周期；B组在此基础上联合了伊布替尼560 mg/d。根据国际PCNSL协作组（IPCG）反应标准评估治疗效果，通过MRI每两周期评估一次肿瘤体积变化和脑脊液（CSF）细胞学。此外还定义了C、D、E和 F 组：C组=R-MA深部病灶；D组=R-MA+伊布替尼深部病灶；E组=R-MA多发病灶；F组=R-MA+伊布替尼多发病灶。

患者特征：A组纳入59例患者，B组纳入29例患者。所有患者的中位年龄为 59 岁，其中45.5%为男性，47.7%的ECOG体能状态评分≥2 分，22.7%和 13.6%的乳酸脱氢酶（LDH）和β2 微球蛋白（β2-MG）水平升高。34 例（38.6%）患者有多处病灶，47 例（53.4%）患者的病灶位于深部颅内区域。整体而言，两组在患者特征方面均衡良好。

疗效：B组完全缓解率（CRR）为41.4%，A组为16.9%（P=0.013），总缓解率（ORR）分别为86.2%和59.3%（P=0.011）。B组的2年PFS（56.7% vs 45.1%）和3年OS（75.1% vs 56.3%）优于A组，OS达到统计学显著性（P=0.036），但PFS（P=0.094）无统计学差异。此外，C 组的ORR、PFS和OS均优于D 组（ORR：P=0.027；PFS：P=0.046；OS：P=0.004），而E组和F组无统计学差异（PFS：P=0.17；OS：P=0.065）。

安全性：两组最常见的不良事件为1-2级，且B组不高于A组，主要为血液学毒性（如白细胞减少、贫血、血小板减少）和非血液学毒性（如电解质失衡、肝毒性、黏膜炎）。伊布替尼组（B组）的3-4级肝毒性、电解质失衡和消化道毒性更常见，但两组的心脏毒性相似。未观察到治疗相关死亡。

基因组分析结果：对22例患者的基线肿瘤样本进行靶向测序，分析307个与淋巴瘤相关的基因。MYD88突变是最常见的遗传改变（73%），其次是PIM1（64%）和CD79B（55%）。两例携带CARD11突变的患者对治疗无反应，而三例无MYD88或CD79B突变的患者在治疗后有反应。

总结

联合伊布替尼的获益：RMA联合伊布替尼方案提高了新诊断PCNSL患者的完全缓解率、总缓解率和总生存率，且未增加严重不良反应。

基因突变与疗效相关性：MYD88和CD79B突变与治疗反应相关，而CARD11突变可能与伊布替尼耐药有关，可能用于指导靶向药物的选择，但需要进一步研究。

研究意义：该研究证实伊布替尼在新诊断PCNSL治疗中的潜力，表明伊布替尼联合RMA方案可能对具有不良预后因素（如深部脑侵犯）的患者特别有益。需要开展进一步大规模、前瞻性研究，以验证这些发现，并探索无BCR通路突变的患者对伊布替尼反应的潜在机制。

参考文献

Wang W, Wang B, Sun Y, Qiu L, Qian Z, Zhou S, Song Z, Li W, Li L, Wang X and Zhang H (2025) Clinical outcomes of newly diagnosed PCNSL treated with rituximabmethotrexate- cytarabine with or without ibrutinib: a retrospective study. Front. Immunol. 16:1579483. doi: 10.3389/fimmu.2025.1579483