【衡道丨病例】病理诊断——免疫检查点抑制剂相关性肠炎

 病史

患者，男，71岁，“反复粘液血便3月，加重1月余”

 肠镜检查

内镜所见：

进镜至乙降交界，患者无法耐受，同患者及家属商议后终止检査：距肛门30cm以下乙状结肠、直肠粘膜连续充血糜烂，血管纹理消失，接触出血明显，活检。

内镜检查诊断：

溃疡性结肠炎(mayo 2分)

 镜下所见：

低倍镜下可见隐窝扭曲不规则，较弥漫的淋巴、浆细胞浸润。第一印象为慢性肠炎改变。

EBER-ISH 全片仅见2个阳性细胞

本例结肠活检形态学小结：

1、活动性炎明显，部分隐窝萎缩、凋零伴隐窝脓肿，考虑合并毒性/缺血性损伤；

2、慢性炎明显，基底部淋巴浆细胞增多，伴有隐窝结构改变；

3、部分隐窝上皮内凋亡小体明显增多。

 病理诊断：

活检形态学需考虑感染性肠炎，炎症性肠病（溃疡性结肠炎）等，但是患者年龄偏大，而且凋亡小体明显增多如何解释？还要有哪些鉴别诊断？

幸运的是，我们有优秀的临床团队支撑。当日做内镜的消化内科医生打电话来，补充病史，患者为肺癌患者，在使用PD-1抑制剂治疗，临床考虑为免疫检查点抑制剂相关性肠炎Immune checkpoint inhibitor-associated colitis（ICIC）。结合相关病史及形态学改变，本例诊断为（ICIC）；须鉴别于①感染性肠炎；②早期溃疡性结肠炎。

非肿瘤性疾病的病理诊断，需要通过多种不特异的表现排列组合，结合临床信息，最后分析最大可能性的诊断，但这也是非肿瘤性病变有魅力的一个方面。

 文献复习及讨论：

过去十年间，免疫检查点抑制剂（ICIs）已发展为晚期恶性肿瘤的一线疗法，显著改善了包括延长生存期在内的多种癌症治疗结局。

目前，靶向 PD-1（程序性死亡受体1） 或其配体 PD-L1 的单克隆抗体是优先选择的免疫治疗方案。尽管检查点阻断抗体能增强肿瘤控制，但也可能引发自身免疫病理反应（常称为“免疫相关不良事件”，irAEs），最常累及皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官和肺。

有文献对9例接受抗PD-1治疗并出现腹泻患者的结肠活检组织进行分析。共识别出四种主要组织学模式，其发生率大致相同：①溃疡性结肠炎（UC）样（n=2）、②移植物抗宿主病（GVHD）样（n=2）、③胶原性结肠炎样（n=3），④结合显微镜下结肠炎与UC样特征的混合型结肠炎（n=2）。无论何种亚型，均普遍存在上皮下胶原带增厚、表面上皮剥脱及隐窝上皮细胞凋亡增加等特征。

图a：胶原性结肠炎样结肠炎；

图b：溃疡性结肠炎样结肠炎表现；

图c：混合型结肠炎模式；

图d：移植物抗宿主病样结肠炎；

（以上图片源自参考文献1）。

另一篇文献描述了8例接受抗PD-1单药治疗期间发生结肠炎患者的组织病理学表现。最常见的损伤模式（5/8病例）表现为活动性结肠炎伴中性粒细胞性隐窝微脓肿，同时存在显著的隐窝上皮细胞凋亡及隐窝萎缩/丢失。这些特征与以凋亡为主的其他结肠炎（如急性移植物抗宿主病或特定药物性结肠炎）相似。其余病例（3/8）呈现淋巴细胞性结肠炎样模式，以上皮内淋巴细胞增多和表面上皮损伤为特征。此类病例中凋亡现象亦常见，但无隐窝萎缩/丢失。此外该文献还描述了复发性抗PD-1结肠炎。其组织学特征与初次损伤相似，但出现慢性化改变（如基底淋巴细胞浆细胞浸润、隐窝结构紊乱及1例潘氏细胞化生），此时与炎症性肠病更难区分。结合临床背景，病理学家仍可提示抗PD-1结肠炎的诊断。

 心得体会：

在肿瘤性疾病领域，恶性黑色素瘤（恶黑）因其形态学模仿能力，被称为“tumor mimics”；而在非肿瘤性病变范畴中，个人认为药物性损伤恰似“非肿瘤界的恶黑”，其镜下表现具有极强的迷惑性，可模拟各类非肿瘤性病变的形态特征。这类复杂病例的鉴别诊断，既需要详细追溯用药史、病史等临床线索，更依赖多学科团队（MDT）的密切协作。具体到形态学观察，除了关注活动性炎症、慢性炎等改变外，若发现显著的隐窝凋亡或毒性缺血损伤模式，要想到药物性损伤的可能。

致谢：

在此过程中，诊断的顺利推进得益于北京大学深圳医院多学科伙伴的专业支持：特别感谢病理科陶丽丽医生在MDT讨论中提出的宝贵见解，以及在病例撰写过程中给予的悉心指导与专业建议。感谢病理诊断医生陈翠敏凭借深厚的诊断功底，在复杂形态学特征中抽丝剥茧；同时致谢消化内科医生荀安营在病史采集、内镜评估环节的高效协作，其提供的用药史与临床特征，为病理鉴别诊断搭建了重要参考。

参考文献：

1、Stratigoula Sakellariou, Evgenia Papathanasiou, Marina Perdiki, et al. Histological diversity of anti-PD1-induced colitis[J]. Histology and histopathology, 2022, 37(7)： 699-708. DOI： 10.14670/HH-18-456.

2、Jonathan H Chen, Maryam K Pezhouh, Gregory Y Lauwers, et al. Histopathologic Features of Colitis Due to Immunotherapy With Anti-PD-1 Antibodies[J]. The American journal of surgical pathology, 2017, 41(5)： 643-654. DOI： 10.1097/PAS.0000000000000829.