甲流高烧只是开始？6岁女孩突发意识不清、抽搐十余次，幕后真凶指向…...

一、病历摘要

患儿，女，6岁9个月，主因“发热2天，意识不清半天伴抽搐10余次”入院。

现病史

入院前2天夜间，患儿出现发热，体温38.2~40.1℃，发热时伴畏寒、寒战，伴腹痛，有流涕、咽痛，偶咳，就诊于附近诊所筛查甲型流感病毒抗原阳性，予奥司他韦口服及退热药口服等治疗，患儿体温逐渐降至正常。

入院前10余小时，患儿抽搐1次，表现为意识不清，呼之不应，双眼左斜视，无牙关紧闭、口吐白沫，伴四肢僵直，持续数分钟缓解，就诊于当地医院，就诊途中家长自诉患儿头后仰、双下肢僵直10余次，数秒可缓解，考虑“重症流行性感冒、脑炎？”，予帕拉米韦、甘露醇静脉滴注治疗，家长要求上级医院诊治，遂转至广州中医药大学附属第三医院，于广州中医药大学附属第三医院感染急诊曾抽搐1次，予地西泮注射液5mg肌内注射止抽，抽搐持续时间约5分钟，急诊以“甲型流行性感冒、抽搐待查”收入广州中医药大学附属第三医院感染科。

患儿自起病以来，意识清楚前一般情况可，逐渐出现意识不清后未明显进食，灌肠后曾排便1次，小便尚正常。

既往史

2岁余曾有高热惊厥史，4~5岁考虑肠系膜淋巴结炎（具体不详）。

个人史

第1胎第1产，胎龄40+周，出生体重3650g，目前就读小学，生长发育正常，按计划进行免疫接种，未接种流感疫苗。

体格检查

体温37.3℃，脉搏120次/分，呼吸24次/分，血压112/68mmHg。神志浅昏迷，精神萎靡，抱入病房，左颈部可触及数枚绿豆大小肿大淋巴结，触软，活动度好，双侧瞳孔等大等圆，直径2mm，对光反射尚灵敏，压眶无明显反应。

咽部充血，双侧扁桃体无明显肿大，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心腹查体未见明显异常。四肢肌张力正常，四肢肌力查体不能配合，腹壁反射正常引出，膝腱反射正常引出，双侧肱二、三头肌腱反射及跟腱反射未引出，踝阵挛阴性，Kernig征阴性，双侧Babinski征阳性。

辅助检查

血气分析（未吸氧）：pH 7.424，PaCO₂ 5.08kPa，PaO₂ 9.79kPa，BE 2mmol/L，HCO₃^- 25.8mmol/L；血常规：WBC 9.13×10⁹/L，NE% 87.41%，LY% 5.62%，HGB 130.00g/L，PLT 139.00×10⁹/L；肝功能：ALT 19.3U/L，AST 77.2U/L。

电解质：正常；凝血功能：PT 16.2s，APTT 33.5s，Fb 295mg/dL，PTA 58%，D-二聚体1.63mg/L；心肌酶谱：LDH 296.1U/L，CK-MB 52.8U/L，HBDH 268U/L；血氨正常；CRP 45.4mg/L；PCT 7.51ng/mL；ESR 8.00mm/h。

异型淋巴细胞3%；甲型流感病毒抗原检测阳性；脑脊液常规：无色，透明，总细胞2个/L，白细胞1个/L，五管糖1~5管阳性，潘氏试验阳性；脑脊液生化：蛋白130.7mg/dL，GLU 3.85mmol/L，Cl 124.3mmol/L；甲型流感病毒通用型核酸检测阳性。

头颅CT：双侧大脑半球结构对称，双侧丘脑、小脑对称性密度减低影，余脑实质内未见异常密度影；第三脑室受压，双侧侧脑室系统扩张，中线结构居中。印象：双侧丘脑、小脑病毒性脑炎可能大。

胸部CT：双肺多发斑片及磨玻璃灶，考虑感染性病变可能性大。腹膜后多发软组织密度影。

头颅MRI：双侧丘脑、双侧小脑、小脑蚓部、双侧放射冠区及双侧侧脑室后角旁可见团片状异常信号，T1WI呈混杂高信号或等信号，T2WI呈高信号，FLAIR呈高信号，DWI呈混杂高信号、高信号、稍高信号。印象：颅内多发异常信号，考虑急性坏死性脑病可能性大（图1）。

图1 头颅MRI

诊断

甲型流行性感冒（危重型）、急性坏死性脑病、病毒性肺炎、细菌性肺炎、心肌损伤、轻度贫血、低钾血症。

二、治疗经过

入院当天积极完善头颅CT、腰椎穿刺检查，给予帕拉米韦10mg/（kg·d）×5d静脉滴注抗病毒，美罗培南静脉滴注抗感染，甘露醇静脉滴注减轻脑细胞水肿，甲泼尼龙1mg/（kg·d）×3d静脉滴注抗炎及丙种球蛋白1g/（kg·d）×2d静脉滴注免疫支持等治疗。

患儿入院后仍有抽搐发作，结合头颅CT表现考虑急性坏死性脑病不除外，入院第2天转入ICU治疗。转入后患儿仍处于昏迷状态，给予保护性气管插管。

入院第7天复查腰椎穿刺：脑脊液压力210mmH₂O；脑脊液常规：无色、透明；脑脊液生化：GLU 4.80mmol/L，UCFP 22.7mg/dL，CF 127.9mmol/L。体温正常后再次出现发热，伴有白细胞及中性粒细胞比例上升，痰量增多，呈黄白色，考虑并发有细菌性肺炎，加用万古霉素治疗。

患儿意识状态逐渐好转，顺利拔管撤机，住院治疗18天后好转出院，经康复治疗后遗留左上肢活动障碍。

三、病例分析

感染流感病毒后并发急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）是一种少见的儿童重症疾病，发病急，病情进展快，死亡率高，即使存活也会遗留神经系统后遗症，造成较大的经济和家庭负担。

ANE的诊断主要依据临床及头颅影像学表现。患儿均以发热起病，一般在高热48小时内出现神经系统症状，以抽搐最常见，部分表现为惊厥持续状态；均有脑病表现，伴有不同程度的意识障碍，部分合并休克、多器官功能衰竭，病情进展越迅速，预后越差。

典型的头颅影像学表现为双侧对称性多灶性脑损害，病变部位主要分布在丘脑，双侧大脑半球额、颞、顶、枕叶灰白质，脑干及小脑等。ANE没有特异的实验室指标，可伴血清转氨酶升高，血氨正常，脑脊液细胞数正常，蛋白升高，压力可升高。

ANE的发病机制目前尚不明确。多种病原体感染可引起ANE，其发病机制并不依赖于感染源，而是与宿主免疫系统的激活关系密切。促炎细胞因子的过度产生，可引起脑血管内皮损伤和脑及其他器官实质细胞凋亡，导致脑水肿和全身器官损伤。

由于血脑屏障破坏，脑脊液通常含有更多的蛋白质，因此ANE患儿脑脊液蛋白升高较为常见。有研究表明，在复发性或家族性ANE的患者中，发现了Ran结合蛋白2（RANBP2）基因的突变，提示宿主因素在ANE的发生过程中起着重要作用。

ANE目前尚没有特效的治疗。血液及脑脊液中增高的细胞因子支持细胞因子风暴学说，因此免疫治疗，如类固醇和静脉注射免疫球蛋白，特别是抗细胞因子治疗为目前最常用的治疗方法。其他治疗包括机械通气、重症监护、亚低温、降颅压、抗病毒、抗惊厥等对症治疗。

本例患儿为学龄前期儿童，既往有高热惊厥史，急性起病，以高热、呼吸道症状起病，48小时内出现反复抽搐、意识障碍等脑病表现，实验室检查提示炎性指标升高，血氨正常，脑脊液蛋白升高，甲型流感病毒抗原、核酸检测均阳性，结合头颅影像学结果诊断甲型流感病毒相关的急性坏死性脑病明确。本病多预后不良，病死率高。

本例患儿起病当天即诊断甲型流行性感冒，给予神经氨酸酶抑制剂治疗，入院后积极完善头颅影像学检查及腰椎穿刺检查，给予抗病毒、抗感染、抗炎、免疫支持及对症治疗，患儿意识状态好转，虽遗留神经系统后遗症，但预后尚可，这可能是得益于早期诊断及早期抗病毒、抗炎治疗。

本病的难点在于重症流行性感冒合并的坏死性脑病的明确诊断。ANE没有特异的实验室指标，诊断主要依据典型临床及头颅影像学表现。本例患儿高热起病48小时内出现抽搐、意识障碍的典型临床表现，病原学提示甲型流感病毒阳性，脑脊液蛋白升高，细胞数正常，压力升高，头颅影像学提示双侧对称性多发异常信号，丘脑病变明显，诊断并不困难。但多数病例起病急骤，病程进展迅速，若早期不能识别本病，不能积极完善头颅影像学检查，可能造成诊断困难，从而延误治疗，导致预后不良。

本例患儿在早期诊断后即进行神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗，在明确急性坏死性脑病诊断后积极转入ICU给予呼吸支持，序贯抗病毒、抗感染、甲泼尼龙抗炎、丙种球蛋白免疫支持治疗，预后较好。

参考文献

[1] Song Y, Li S, Xiao W, Shen J, Ma W, Wang Q, Yang H, Liu G, Hong Y, Li P, Yang S. Influenza-Associated Encephalopathy and Acute Necrotizing Encephalopathy in Children: A Retrospective Single-Center Study. Med Sci Monit. 2021 Jan 3;27:e928374.

[2] Wu L, Peng H, Jiang Y, He L, Jiang L, Hu Y. Clinical features and imaging manifestations of acute necrotizing encephalopathy in children. Int J Dev Neurosci. 2022 Aug;82(5):447-457.

[3] Chatur N, Yea C, Ertl-Wagner B, Yeh EA. Outcomes in influenza and RANBP2 mutation-associated acute necrotizing encephalopathy of childhood. Dev Med Child Neurol. 2022 Aug;64(8):1008-1016.

[4] Bailey HE. Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with Influenza A. Neurodiagn J. 2020 Mar;60(1):41-49.