Eur Urol Oncol：卡博替尼联合帕博利珠单抗作为不适合顺铂治疗的晚期尿路上皮癌的一线治疗的安全性和有效性

尿路上皮癌（UC）是全球第九大常见癌症。尽管转移性尿路上皮癌（mUC）仍无法治愈，但随着抗体药物偶联物（ADC）和靶向治疗的发展，其治疗格局正发生巨大变化。抗体药物偶联物恩诺单抗（EV）和帕博利珠单抗作为单药治疗，对转移性尿路上皮癌患者均有效。3期EV 302试验将恩诺单抗联合帕博利珠单抗（EVP）与以铂类药物为基础的化疗作为转移性尿路上皮癌的一线治疗方案进行了比较，结果显示，客观缓解率（ORR）为68%，中位无进展生存期（mPFS）为12.5个月，中位总生存期（mOS）为31.5个月。基于这些结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年12月批准该联合方案作为转移性尿路上皮癌患者一线治疗的新标准方案。然而，该联合方案也伴随着显著的毒性反应，如周围神经病变、皮疹和高血糖症等。在EVP方案出现之前，以顺铂为基础的一线化疗方案在生存期方面仅有小幅改善。然而，其缓解持续时间通常较短，中位总生存期仅为约14个月。在确诊的转移性尿路上皮癌患者中，约有50%的患者因肾功能受损和其他合并症等因素被认为不适合接受顺铂化疗。历史上，以卡铂为基础的一线化疗方案疗效有限，且耐受性较差。PD-1/PD-L1抑制剂在长期疗效方面展现出潜力，但在整个尿路上皮癌患者群体中的获益仍然非常有限，且仅适用于少数不适合接受任何铂类药物治疗的患者。总体而言，对于这一患者群体而言，仍存在对更有效且耐受性更好的治疗方案的迫切需求。

针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有抗肿瘤免疫介导活性，并可能与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同作用。卡博替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究表明，卡博替尼可通过下调调节性T细胞和髓源性抑制细胞来改变肿瘤微环境。它还能增加T细胞浸润并激活效应T细胞。在3期试验中，针对血管内皮生长因子（VEGF）轴的单克隆抗体（贝伐珠单抗或雷莫芦单抗）与化疗联合使用，可改善无进展生存期，但并未改善总生存期。PD-1/L1抑制剂与TKIs的联合方案已在多种肿瘤类型中进行了研究。该联合方案被认为安全，毒性反应可控且缓解持久。

基于此，近日，来自美国犹他大学等机构的研究人员评估了帕博利珠单抗联合卡博替尼作为mUC患者一线治疗的安全性和有效性。

在这项开放标签、单臂、多中心、2期研究中，患者每3周接受200mg帕博利珠单抗+每日40 mg卡博替尼治疗。主要纳入标准包括局部晚期尿路上皮癌或mUC、东部肿瘤协作组体能状态评分为0-2分、不适合或拒绝接受顺铂治疗，以及既往未接受过PD-1/L1抑制剂治疗。该研究的主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。根据统计计划，在35例可评估的参与者队列中，95%置信区间（CI）的下限将不超过所观察到的ORR的26%，且在≥17例客观缓解的情况下，CI将排除32%。

结果显示，在35例可评估的患者中，观察到16例有缓解，ORR为46%（95% CI 31-62%）。中位PFS和OS分别为8个月（95% CI 5-13）和17个月（95% CI 13-未达到）。最常见的治疗相关不良事件（任何级别）包括腹泻（58%）、疲劳（56%）、瘙痒（39%）、恶心（36%）、手足红斑感觉异常综合征（36%）和食欲下降（33%）。

靶病灶相对于基线的变化

这项关于帕博利珠单抗联合卡博替尼作为mUC且不适合顺铂治疗患者一线治疗的2期试验表明，该组合具有可管理的毒性特征和理想的疗效。

原始出处：

Jain RK, Swami U, Bilen MA, Gebrael G, Boucher KM, Braun E, Brown JT, Chahoud J, Gupta S, Agarwal N, Sonpavde G, Maughan BL. Cabozantinib plus Pembrolizumab as First-line Therapy for Cisplatin-ineligible Advanced Urothelial Carcinoma: The PemCab Trial. Eur Urol Oncol. 2025 Apr 29:S2588-9311(25)00099-9. doi: 10.1016/j.euo.2025.04.005. Epub ahead of print. PMID: 40307092.