Nature：胰腺癌的神经黑客行动：揭秘癌细胞如何“策反”神经元加速扩散

引言

在与癌症的博弈中，胰腺导管腺癌（PDAC）始终是难以攻克的堡垒，其五年生存率不足10%，素有“癌王”之称。传统研究聚焦于基因突变与免疫逃逸，却忽视了肿瘤微环境中一个隐秘的“共谋者”——周围神经系统。2月17日《Nature》杂志发布的一项突破性研究“Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer”，首次揭开了胰腺癌操纵神经网络的惊人策略：癌细胞通过分子级别的“神经黑客行动”，将疼痛传感器变为生长加速器，甚至将神经元改造成肿瘤扩散的“特洛伊木马”。

研究团队利用革命性的Trace-n-seq技术，对超过5000个肿瘤相关神经元进行单细胞测序，发现PDAC通过分泌特定信号分子（如Slit2、Lin28b）对神经元进行“基因洗脑”。交感神经的酪氨酸羟化酶（TH）表达激增2.3倍，驱动血管新生；而本应传递痛觉的CGRP+感觉神经元却减少40%，转而分泌促癌因子。更令人震惊的是，这种神经重编程形成独特的“胰腺癌-神经特征”（PCN），即便肿瘤切除后仍持续存在，成为复发的隐形推手。

进一步分析显示，癌细胞通过Ephrin-Eph通路与癌症相关成纤维细胞（CAF）建立“神经网络联盟”，使CAF的增殖速度提升50%。而常规化疗药物白蛋白结合型紫杉醇意外展现出“神经剪刀”功能，其破坏肿瘤神经支配的能力使治疗效果提升16.5倍。这些发现不仅重新定义了肿瘤微环境的复杂性，更揭示了去神经化联合免疫治疗的巨大潜力——在动物模型中，该策略使免疫检查点抑制剂的有效性提升5.7倍，为打破胰腺癌治疗僵局点燃新希望。

该研究如同打开潘多拉魔盒，展现出癌症操纵宿主神经系统的高明手段，也指明了从“对抗癌细胞”转向“破解癌神经网络”的治疗范式革命。在癌细胞与神经元的致命共舞中，科学正逐步揭开这场分子谍战的重重迷雾。

在与癌症的百年战争中，研究人员逐渐意识到：肿瘤不仅是疯狂增殖的细胞团，更像是一个高度组织化的“微型社会”。胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）作为最致命的癌症之一，其五年生存率不足10%。该颠覆性研究揭示了PDAC的“隐藏技能”——它不仅会招募血管和免疫细胞，甚至能直接操控周围神经系统（Peripheral Nervous System, PNS），将神经元变成自己的“帮凶”。

《Nature》杂志刊登的这项跨国研究，通过革命性的单细胞追踪技术Trace-n-seq，首次绘制出胰腺癌神经网络的完整图谱。研究人员发现，癌细胞通过“神经重编程”改变神经元功能，建立肿瘤-神经微环境交互网络，甚至让化疗药物意外成为“神经切断武器”。这些发现不仅刷新了癌症认知，更为治疗开辟了全新路径。

神经追踪黑科技：Trace-n-seq技术解密癌神经网

传统研究局限于肿瘤内的神经末梢，而神经元胞体位于远处神经节，常规测序技术难以捕捉。为此，研究团队开发了“神经元追踪测序技术”（Tracing and Single-Cell Sequencing, Trace-n-seq），其原理如同给神经元装上GPS：

荧光标记：将荧光示踪剂Fast Blue（FB）注射至肿瘤，被神经元轴突摄取后逆向运输至胞体。

精准捕获：分离标记的神经元，通过单细胞测序解析其分子特征。

动态追踪：在胰腺癌小鼠模型中，该技术成功捕获了超过5000个交感神经（Celiac Ganglion, CG）和感觉神经（Dorsal Root Ganglion, DRG）的完整基因表达谱。

实验数据显示，胰腺癌中的交感神经元（TH+）比健康组织多出2.3倍，而感觉神经（CGRP+）的分布密度下降62%（p<0.001）。这种“神经重构”并非随机发生，而是癌细胞精心策划的结果。

胰腺癌的“神经策反三部曲”

1. 神经招募：NEFM神经元成癌组织“特工”

通过3D光片荧光显微镜（Light Sheet Fluorescence Microscopy, LSFM）成像，正常胰腺中神经分布均匀，而PDAC肿瘤内神经纤维混乱增生，形成密集网络。Trace-n-seq数据揭示，癌细胞尤其青睐特定神经元亚型：

NEFM神经元（Neurofilament神经元）：在PDAC中比例从健康组织的15%激增至47%（p=0.002），其标志基因Slit2表达上调3倍。

CGRP神经元（痛觉相关）：数量减少40%，功能从传递疼痛转为促癌信号。

这种“亚型转换”使肿瘤获得更多生长因子（如Slit2促进血管生成），同时逃避免疫监视。

2. 基因洗脑：PCN特征锁定癌变神经元

研究团队通过对比健康与PDAC相关神经元的基因差异，发现了“胰腺癌神经特征”（Pancreatic Cancer-Nerve Signature, PCN）：

PCN-UP特征（45个基因）：包括神经导向因子Robo1、干细胞因子Lin28b，促进轴突增生。

PCN-DOWN特征（46个基因）：代谢相关基因Gapdh、Got被抑制，神经元进入“节能模式”。

令人震惊的是，即使手术切除肿瘤，残留神经元的PCN特征仍持续存在，成为癌症复发的“定时炸弹”。

3. 建立“神经网络指挥部”：CAF成为关键盟友

通过整合肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的单细胞数据，癌细胞与癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAF）的互动评分提升2.8倍。关键信号通路包括：

Ephrin-Eph通路：促进神经与CAF的物理连接。

Gas6-Tyro3通路：激活肿瘤细胞增殖（p<0.01）。

当研究人员在体外共培养神经元与CAF时，CAF的增殖速度提高50%，且分泌更多促炎因子IL-6和TNF-α，形成恶性循环。

破局之战：切断神经连接，激活免疫反击

1. 去神经化疗法：让肿瘤“断网”

通过化学去神经（6-OHDA）或手术切除交感神经节，肿瘤体积缩小3倍（p=0.003）。更关键的是，去神经化后的TME发生巨变：

CAF转型：促癌基因下调70%，干扰素信号（Interferon-alpha）激活。

免疫细胞浸润：CD8+ T细胞增加2.5倍，PD-1抑制剂疗效提升5.7倍（p<0.001）。

这解释了为何传统免疫疗法对胰腺癌失效——肿瘤通过神经抑制了免疫微环境。

2. 化疗药的意外技能：紫杉醇竟是“神经剪刀”

研究团队发现，常用化疗药白蛋白结合型紫杉醇（nab-Paclitaxel）不仅能杀死癌细胞，还可破坏肿瘤内神经连接：

治疗4周期后：感觉神经投射减少9.8倍，神经纤维密度下降62%。

联合疗法：紫杉醇+去神经化使肿瘤缩小16.5倍，远超单一疗法（p<0.0001）。

相比之下，奥沙利铂（Oxaliplatin）虽能抑制肿瘤，但对神经无显著影响。这为个体化化疗方案提供了新依据。

未来：从“抗癌”到“控网”

这项研究颠覆了传统癌症治疗的三大认知：

神经是肿瘤的“第六种特征”：未来病理报告或需新增“神经浸润评分”。

去神经化成为联合治疗标配：临床试验中，靶向Robo1或Lin28b的药物正在开发。

化疗药物需重新评估：神经毒性副作用可能暗藏治疗优势。

我们不再只是对抗癌细胞，更要破解它们的通信密码。

在这场神经与癌细胞的暗战中，科学正揭开癌症最隐秘的生存策略，为千万患者点亮新的希望之光。

参考文献

Thiel, V., Renders, S., Panten, J. et al. Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08735-3