Lancet Oncol | 泽尼达妥单抗联合化疗作为HER2阳性晚期胃食管腺癌患者的一线治疗：一项多中心、单臂、II期研究的主要结果

胃食管腺癌（Gastro-oesophageal adenocarcinoma）是一组包括胃、食管和胃食管交界处腺癌的恶性肿瘤。胃食管腺癌是全球范围内最常见的癌症之一，2022年全球新增病例超过140万例，死亡人数约100万例。患者通常在晚期才被诊断，预后较差。大约20%的胃食管腺癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性肿瘤（通过免疫组化[IHC] 3+或IHC 2+且荧光原位杂交[FISH]阳性定义）。在III期ToGA试验中，曲妥珠单抗（一种靶向HER2的单克隆抗体）联合铂类-氟嘧啶化疗作为HER2阳性晚期胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗，显示出客观缓解率（ORR）为47%，中位无进展生存期（PFS）为6.7个月（风险比[HR] 0.71 vs 单独化疗），中位总生存期（OS）为13.8个月（HR 0.74）。这些结果确立了曲妥珠单抗联合铂类-氟嘧啶化疗作为HER2阳性晚期胃或胃食管交界处腺癌患者一线治疗的标准方案。

近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）在HER2阳性且PD-L1阳性的晚期胃或胃食管交界处腺癌患者中的应用也显示出生存获益。然而，尽管有这些进展，HER2阳性晚期胃食管腺癌患者仍存在高度未满足的治疗需求，需要进一步改善生存结局并维持可管理的安全性。泽尼达妥单抗是一种新型的双特异性抗体，可同时靶向HER2的两个非重叠结构域（juxtamembrane和dimerisation结构域），在临床前研究中显示出多种抗肿瘤机制，包括促进HER2内化和降解、抑制HER2同源和异源二聚化，以及激活免疫介导效应（补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用）。在一项I期试验中，泽尼达妥单抗单药治疗和联合化疗在重度预处理的患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

方法

本研究是一项多中心、开放标签、II期临床试验，评估了泽尼达妥单抗联合标准化疗作为HER2阳性晚期胃食管腺癌患者一线治疗的疗效和安全性。研究在加拿大、韩国和美国进行，纳入年龄≥18岁、未经治疗的转移性或晚期HER2阳性胃食管腺癌患者（HER2 IHC 3+或2+，局部或中心评估[第1部分]；HER2 IHC 3+或2+且FISH+，中心评估[第2部分]），东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。患者接受泽尼达妥单抗静脉注射联合标准化疗（CAPOX[卡培他滨+奥沙利铂]、FP[5-氟尿嘧啶[5-FU]+顺铂]或改良FOLFOX6[mFOLFOX6；亚叶酸钙、5-FU和奥沙利铂]）。研究分为两部分：第1部分旨在评估泽尼达妥单抗与化疗联合的安全性和耐受性，并确定推荐剂量；第2部分旨在评估泽尼达妥单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃食管腺癌患者一线治疗中的抗肿瘤活性。泽尼达妥单抗采用两种给药方案：基于体重的方案和两级固定剂量方案。主要终点为安全性和耐受性（包括剂量限制性毒性和泽尼达妥单抗及化疗的剂量减少频率）；第2部分的主要抗肿瘤活性终点为确认的客观缓解率（由独立评审委员会评估）。次要终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、PFS和OS。

研究结果

2019年8月29日至2022年2月18日期间，共纳入46例患者（第1部分28例，第2部分18例），其中39例（85%）为男性，7例（15%）为女性；28例（61%）为白人，17例（37%）为亚洲人。中位随访时间为47.9个月（四分位距[IQR] 39.2-53.7）。确认的ORR为76.2%（95% CI 60.5-87.9），中位DOR为18.7个月（95% CI 10.4-44.1）。中位PFS为12.5个月（95% CI 8.2-21.8），中位OS为36.5个月（23.6-未估计）。DCR为88.1%（95% CI 74.4-96.0），CBR为78.6%（95% CI 63.2-89.7）。

安全性分析

在安全性方面，泽尼达妥单抗联合化疗的总体耐受性良好。最常见的≥3级治疗相关不良事件为腹泻和低钾血症。通过实施强制性止泻预防措施和省略mFOLFOX6方案中的5-FU推注，显著降低了≥3级腹泻的发生率。

结论

泽尼达妥单抗联合化疗作为HER2阳性晚期胃食管腺癌患者的一线治疗，显示出具有临床意义和持久的抗肿瘤活性，且安全性可管理。这些结果支持进一步研究泽尼达妥单抗联合化疗在HER2阳性胃食管腺癌患者中的应用。

原始出处

Elimova, E., Ajani, J. A., Burris, H., Denlinger, C. S., Iqbal, S., Kang, Y-K., Kim, J. H., Lee, K-W., Lin, B., Mehta, R., Oh, D-Y., Rha, S. Y., Seol, Y-M., Yang, L., Ozog, M. A., Garfin, P. M., & Ku, G. (2025). Zanidatamab plus chemotherapy as first-line treatment for patients with HER2-positive advanced gastro-oesophageal adenocarcinoma: primary results of a multicentre, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology, 26(6), 781-792.