【Blood】CD38单抗联合PD-1抑制剂治疗R/R ENKTL的首次报道

ENKTL

NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种与EB病毒（EBV）感染相关的罕见且侵袭性强的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在东亚和中美洲较为常见。由于对蒽环类化疗药物的固有耐药性，目前推荐使用非蒽环类方案（如包含L-天冬酰胺酶的方案）和同步放化疗作为新诊断患者的治疗策略。然而对于复发或难治性ENKTL（R/R ENKTL）患者，预后仍然较差。

由于ENKTL肿瘤细胞表达PD-L1，能够与T细胞上的PD-1结合，因此免疫检查点抑制剂是R/R ENKTL的有前景的挽救治疗手段，然而单药PD-1抑制剂在R/R ENKTL中的完全缓解率（CR）仅有约30%。

研究表明，对PD-1抑制剂的获得性耐药性与CD38的上调之间存在潜在的联系，这种耐药性可通过CD38介导的腺苷受体信号传导发生，抑制CD8阳性细胞毒性T细胞活性。CD38也在免疫抑制调节性T细胞（Tregs）上表达，用艾沙妥昔单抗靶向CD38，可通过减少Treg介导的抑制来增强免疫应答，从而增加CD8+ T细胞介导的肿瘤细胞裂解。因此学者开展2期研究，首次评估了艾沙妥昔单抗联合Cemiplimab治疗R/R ENKTL的疗效和安全性，近日发表于《Blood》。

研究方法&结果

研究设计：该研究是一项单臂、II期临床试验，共纳入37例患者，旨在评估艾沙妥昔单抗和Cemiplimab联合治疗R/R ENKTL的疗效和安全性。研究的主要终点为完全缓解（CR）率。

治疗方案：患者每四周接受一次静脉注射Cemiplimab（250 mg，第1天和第15天）和艾沙妥昔单抗（10 mg/kg，第2天和第16天），共六个周期。对有反应的患者，随后每三周接受一次Cemiplimab（350 mg）和艾沙妥昔单抗（10mg/kg），最长24个月。

评估方法：使用PET/CT和CT扫描评估初始反应，并根据Lugano分类进行评估。

疗效结果：

CR率：51%（19/37），超过预设的主要终点40%。

客观缓解率（ORR）：65%（24/37）。中位缓解持续时间29.4个月。

生存期：中位随访30.2个月，中位中位无进展生存期（PFS）为9.5个月，中位总生存期（OS）未达到。此外，缓解深度和病灶位置也影响PFS。另外使用含13个基因的ENKTL 基因组预后模型（GPM）将患者分为低危和高危，PFS也显著差异。

安全性：大多数不良事件为轻度（1-2级），32%的患者出现≥3级事件，无治疗相关死亡。

生物标志物分析： PD-L1表达水平与治疗反应相关，高PD-L1表达的患者ORR更高。此外，PD-L1基因的3'-UTR结构变异与CR相关。

总结

艾沙妥昔单抗联合Cemiplimab在R/R ENKTL中显示出持久的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

该研究首次报告PD-1抑制剂和抗CD38抗体联合治疗R/R ENKTL的疗效，表明这种联合疗法可能是一种有前景的治疗选择。但该研究样本量较小且缺乏对照组，未来需要进行更大规模的多中心试验来验证，并优化治疗策略，特别是对于肿瘤负荷高和广泛结外受累的患者。

参考文献

Seok Jin Kim, Jing Quan Lim, Sang Eun Yoon, Deok-Hwan Yang, Ji Hyun Lee, Sung Yong Oh, Yoon Seok Choi, Seong Hyun Jeong, Min Kyoung Kim, Sung-Nam Lim, Junhun Cho, Bon Park, Kyung Ju Ryu, Seunghyun Choi, Yoon Park, Kerry May Huifen Lim, Nur Ayuni Binte Muhammad Taib, Choon Kiat Ong, Soon Thye Lim, Won Seog Kim; Efficacy of Combined CD38 and PD1 Inhibition with Isatuximab and Cemiplimab for Relapsed/Refractory NK/T-Cell Lymphoma. Blood 2025; blood.2024027109. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024027109