JAMA子刊：乳腺癌患者放射治疗与降低阿尔茨海默病风险相关，而化疗及内分泌治疗则无显著影响

乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，2022年新发病例超过230万，生存率显著提高，至早期乳腺癌患者约达93%。随着乳腺癌患者生存时间的延长，长期生活质量，包括认知功能和痴呆风险，成为重要研究议题。尽管大量乳腺癌幸存者报告治疗相关的认知障碍症状（“化疗脑”），现有文献显示乳腺癌与AD之间的流行病学关联尚无定论，不同研究呈现出相反的结论，且以往研究普遍未完全控制影响认知功能的混杂因素，亦缺乏对竞争死亡风险的校正，导致结论解释受限。

近期，发表在JAMA Netw Open杂志的一项回顾性队列研究，评估了乳腺癌幸存者与AD发病风险的关系及其与不同治疗方式的潜在联系。

本研究依托韩国国民健康保险服务（K-NHIS）数据库，该数据库覆盖约97%的韩国人群，包含详细的医疗索赔、药物处方、疾病诊断（ICD-10编码）及国家健康筛查数据。研究纳入2010-2016年确诊接受乳腺癌手术的患者，排除40岁以下、既往诊断癌症或痴呆者，以及数据缺失者，最终确定70,701名患者及相应匹配无癌对照。阿尔茨海默病的定义基于相关ICD-10代码（F00, G30）及至少一次抗痴呆药物处方记录。采用Fine-Gray竞争风险模型估计亚分布风险比（SHR），调整人口统计学特征及合并症，分年龄层进行分层分析，同时进行以1年、3年及5年为界的landmark敏感性分析，控制生存偏倚。

图：研究队列流程图

研究结果

AD发生率与风险分析

• 乳腺癌幸存者中检测到1229例AD，发病率为2.45/1000人年；对照组3430例，发病率为2.63/1000人年。
• 调整模型显示，乳腺癌幸存者AD风险轻微但显著降低（SHR=0.92，95%CI 0.86-0.98）。
• 年龄≥65岁的乳腺癌幸存者中，AD风险降低更为显著（SHR=0.92，95%CI 0.85-0.99）。
• 兰德马克分析显示，诊断后短期（6个月至1年）存在显著风险差异，随时间推移（3年、5年）风险趋同，无统计学差异。

治疗方式与AD风险关系

• 放射治疗与降低AD风险显著相关（调整后HR=0.77，95%CI 0.68-0.87）。
• 使用蒽环类化疗药物的患者AD风险无统计显著变化（HR=0.86，95%CI 0.73-1.01）。
• 激素治疗（他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）及其他化疗（紫杉类、曲妥珠单抗）均无显著关联。

其他AD风险相关因素

• 低收入与AD风险升高相关（HR=1.24，95%CI 1.08-1.43）。
• 当前吸烟者AD风险显著增加（HR=2.04，95%CI 1.53-2.72）。
• 糖尿病（HR=1.58）及慢性肾脏疾病（HR=3.11）也为AD独立危险因素。

图：按年龄分组比较乳腺癌幸存者与无癌对照组的阿尔茨海默病风险校正后 SHR 值

总之，本研究运用大规模、全国范围的健康保险数据库，详尽调控多项传统AD风险因素和竞争死亡风险，提供了乳腺癌幸存者AD发病风险的系统评估。研究发现乳腺癌幸存者总体AD风险较无癌对照略有降低，尤其是在老年组，且放射治疗可能发挥潜在神经保护作用，或通过降低脑内炎症反应和促进异质细胞活性，减缓AD早期病理进展。此外，本研究澄清了化疗及内分泌治疗对AD风险无显著影响的事实，为临床上缓解患者对于“化疗脑”与痴呆风险的忧虑提供循证依据。

该研究也通过landmark分析揭示了生存时间对AD风险关联的动态影响，暗示乳腺癌治疗对认知功能的影响存在时间依赖性，短期内可能具有保护效应，长期随患者衰老及治疗后综合影响趋于平衡。对未来临床实践具有指导意义，提示应在强化癌症治疗的同时，注重长期认知功能随访与生活方式干预。

原始出处

Jeong SM, Jung W, Cho H, et al. Alzheimer Disease in Breast Cancer Survivors. JAMA Netw Open. 2025;8(6):e2516468. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.1646