Mol Cell：浙江大学林爱福等发现并表征了一类HCC相关的微肽，可有效治疗肿瘤

源自非密码子翻译的小肽代表了在组织稳态和癌症发展中起关键作用的新型生物分子。然而，肝细胞癌(HCC)的蛋白质组景观和小肽的功能机制仍然很难捉摸。

2025年6月12日，浙江大学林爱福、周天华、袁瑛共同通讯在Molecular Cell在线发表题为“Hepatic micropeptide modulates mitochondrial RNA processing machinery in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究揭示了肝微肽调节肝细胞癌线粒体RNA加工机制。

该研究通过采用一种新设计的超滤串联质谱分析，在临床HCC样本中鉴定出丰富的微肽。其中，一种长的非编码RNA (lncRNA)衍生的微肽线粒体RNA酶P抑制肽(MRPIP)通过调节线粒体RNA加工机制来减弱HCC进展。从机制上讲，能量应激诱导的MRPIP通过在R25残基与HSD17B10相互作用来阻碍线粒体核糖核酸酶P (mtRNase P)复合物装配，这破坏了HSD17B10四聚化和随后的HSD17B10-TRMT10C亚复合物形成，导致转录后RNA加工，翻译，线粒体中的能量产生受到干扰，并抑制了癌症进展。值得注意的是，从MRPIP序列产生的20-aa功能肽在体外和体内都强烈抑制了HCC的进展。总的来说，该研究发现并表征了一类HCC相关的微肽，为癌症的诊断和治疗带来了曙光。

晚期肝细胞癌(HCC)被认为是一种对化疗和放疗耐药的难治性癌症，临床干预的选择有限。HCC缺乏有效的治疗方法很大程度上归因于其复杂的病理生理学。作为线粒体数量和密度最丰富的器官之一，肝脏控制着身体能量代谢的稳态。在肝细胞内，线粒体调节能量产生、氧化还原状态和信号转导，以多维调节细胞过程，包括恶性转化。例如，氧化磷酸化(OXPHOS)对HCC进程至关重要，其缺乏导致细胞周期停滞；据报道，线粒体代谢的重新编程也与HCC转移和耐药性密切相关。因此，进一步阐明恶性肿瘤相关的线粒体事件和功能分子可能为HCC干预提供新的视角。

之前的研究，揭示了一个包含小开放阅读框(sORFs)的长非编码RNA(lncRNA)子集，能够编码微肽，这些lncRNA衍生的微肽积极参与广泛的生理和病理过程，为lncRNA的功能机制提供了新的见解。例如，LINC00467编码的微肽ASAP通过增强ATP合酶亚单位的相互作用来促进结肠直肠癌的发展。lncRNA AC 115619编码的微肽通过阻碍N⁶-甲基腺苷甲基转移酶复合物的组装来促进HCC的发展。这些研究表明，微肽是癌症发展中必不可少的分子机制的调节元件。 鉴于真核细胞中大量的lncRNA转录物和sORFs，微肽可以代表生物功能分子的重要储存库。然而，由于小肽鉴定方法的局限性，癌症相关的小肽尚未被全面鉴定，其在癌症进展中的功能机制仍未阐明。

机理模式图（图源自Molecular Cell）

作为半自主的细胞器，线粒体拥有自己的蛋白质合成机制，负责线粒体DNA复制、转录、RNA加工和翻译。与核转录物不同，线粒体前体RNA被转录为大的多顺反子前体。这些前体需要切除分散在前体中的mRNA和rRNA的tRNA分子，以释放mRNA、tRNA和rRNA。线粒体RNA (mtRNA)加工机制控制功能性线粒体mRNA和tRNA的可用性，显著影响翻译活动。线粒体核糖核酸 一种包含tRNA甲基转移酶10同源物C (TRMT10C)、3-羟酰基辅酶A脱氢酶2型(HSD17B10)和mtRNase P催化亚单位(PRORP)的三聚体、仅含蛋白质的复合物，是在5′-连接位点切割pretRNA的关键mtRNA加工机制之一。 mtRNase P的功能障碍导致线粒体RNA成熟和翻译受损，这将最终进一步改变OXPHOS和线粒体的功能，因为mt-mRNAs编码呼吸链复合物的亚单位。由于线粒体是真核细胞的重要能量来源，进一步研究mtRNase P在癌症发展过程中对线粒体功能的动态调节机制可能会为线粒体蛋白质合成机制提供新的见解，并为线粒体靶向癌症治疗提供有吸引力的靶点。

在该研究中，研究人员使用质谱(MS)系统地鉴定了HCC组织样本中的微肽。研究人员确定lncRNA AC027045.3编码的微肽是一种肿瘤抑制因子，其表达在HCC下调。从机制上来说，这种微肽是由能量应激诱导的，并与HSD17B10直接相关。通过抑制HSD17B10四聚化，阻碍mtRNase P的组装，抑制其活性。这导致了阻碍mtRNA加工、翻译和OXPHOS的连锁反应。因此，该研究将这种微肽称为线粒体RNA酶P抑制肽(MRPIP)。一种来源于MRPIP功能域的治疗性肽在体外和体内都显著抑制了肝肿瘤的进展。总之，该发现阐明了HCC微肽组，并确定微肽MRPIP是HCC线粒体生物合成过程的关键调节因子，为HCC治疗提供了有吸引力的策略。

参考信息：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00466-6