改良的北京单倍体移植方案治疗儿童原发性HLH：北京京都儿童医院长期随访结果

儿童原发性HLH

原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）又称噬血细胞综合征，是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，未经治疗的HLH中位生存时间不超过2个月，造血干细胞移植（HSCT）是原发性HLH长期治愈的唯一选择，但只有大约25%的患者有HLA全相合供者。寻找HLA完全相合的供者会延迟HSCT的进行，不利于患者预后。最近的研究表明，即使有单倍体相合供者，也应积极进行HSCT。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)/抗胸腺细胞球蛋白（ATG）为基础的方案（即“北京方案”）越来越多地成为单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）的标准实践方案。由于HLH患者遭受长期感染和高炎症因子风暴，血管内皮细胞受损，预处理相关毒性加重并发症，降低移植成功率。因此，寻找低毒性或低强度的预处理方案一直被研究者所关注。

北京京都儿童医院开展了一项回顾性研究，分析了使用减低强度的改良G-CSF/ATG单倍体移植预处理方案治疗42例原发性HLH患儿，结果近日发表于《Pediatric Blood & Cancer》，通讯作者为北京京都儿童医院孙媛教授，第一作者为北京京都儿童医院肖娟教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院阳新程博士。

研究结果

作者使用改良的G-CSF/ATG为基础的方案进行haplo-HSCT。预处理方案包括依托泊苷(VP16300-600mg/m²，第-12至-8天)，白消安(Bu)（0.8-1.2mg /kg每6小时，第-8至-6天），环磷酰胺（Cy）（10mg/kg/天，第-4至-3天），氟达拉滨（Flu）（第-5至-3天，30mg/m²/天）和ATG（第-5至-2天，总剂量8-9mg/kg）。在采集造血干细胞前，所有供者均接受G-CSF（5-10μg/kg/天）注射，以诱导健康供者BM或PB移植物的T细胞低反应性。

42例接受haplo-HSCT的原发性HLH患儿中位年龄为2.46（0.5-15.1）岁。38例患者第一次移植后即获得完全嵌合，4例患者出现原发植入失败。这4例患者进行二次移植后也获得完全嵌合。

中位随访48.7个月，42例患者中有32例存活且无疾病；2年总生存率（OS）为78.4%，5年OS为73.7%；2年无失败生存率（FFS）为71.3%，5年FFS为66.5%。多因素分析显示，HSCT时达到完全缓解的患者有更好的OS（HR=0.163，p=0.023），而III–IV度急性GVHD是OS的风险因素（HR=12.311，p=0.0003）。

III-IV度急性移植物抗宿主疾病（GVHD）发生率为26.2%，最常见的是肠道（10例），其次为肝脏（7例）和皮肤（6例），无患者因急性GVHD死亡；重度慢性GVHD发生率为11.9%。13例发生血栓性微血管病变，2例发生静脉闭塞性病变。

总结

对没有HLA相合供者或者HLH进展没有时间寻找合适供者的原发性HLH患者，改良的基于G-CSF/ATG的单倍体相合移植方案表现出值得称赞的有效性和安全性，在原发性HLH患者治疗选择中具有显著潜力。未来还需要开展更大样本、多中心队列和随机对照试验予以验证。进一步的研究还应包括更全面的对比分析以及其他替代haplo-HSCT策略，包括移植后环磷酰胺方案和其他减低强度/减低毒性预处理方案。这些研究将提供更深入和更全面的支持haplo-HSCT在治疗儿童HLH中的作用。

参考文献

Xiao, J., Yang, X., Wu, N., Fan, S., Liu, Z., Jiang, F., Chen, J., Wei, J. and Sun, Y. (2024), Modified G-CSF/ATG-Based Haploidentical Transplantation Protocol in Pediatric Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Long-Term Follow-Up Single-Center Experience. Pediatr Blood Cancer e31495. https://doi.org/10.1002/pbc.31495