【衡道丨干货】2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——肝癌

流行病学

根据GLOBOCAN数据，2022年全球肝癌新增病例86.53万例，死亡75.79万例，在癌症的发病人数和死亡人数中分别排名第6位和第3位。根据中国国家癌症中心发布的数据，2022年全国肝癌发病人数36.77万，位列各种癌症新发病人数第4位，发病率位列第5位；2022年肝癌死亡人数31.65万，死亡人数和死亡率均位列第2位。2000年至2018年期间，主要归功于乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）防治的进步，我国年龄标化的肝癌发病率和死亡率呈缓慢下降趋势。

原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）3种不同病理学类型。其中HCC占80%、ICC占15%，其他类型占5%左右。HCC是起源于肝细胞的恶性肿瘤，HCC与ICC在流行病学特征、生物学行为、治疗方法及预后等方面差异较大。本指南中的“肝癌”仅指HCC。流行病学数据显示，肝癌的发生在地区、年龄、性别、病因学等方面呈现明显差异性分布。

肝癌的地区分布：HCC的发病率在全球范围内存在明显的地域差异，东亚、东南亚和北非是HCC高发区。中国是全球HCC发病人数最多的国家，每年的新发和死亡病例数均占全球的近一半。中国肝癌的发病率也因地域而异，城市地区肝癌的估计年龄标准化发病率低于农村地区，华南地区的年龄标准化发病率最高，其次是东北地区。根据最近的数据，南方农村地区的肝癌发病率最高，北方城市地区的年龄标准化发病率最低。

肝癌的年龄分布：肝癌的发病率与年龄密切相关。在男性人群中，肝最常见的诊断年龄为60~79岁（44.7%），其次是45~59岁（37.3%）和15~44岁（10.1%）。相比之下，肝癌不是60岁以下女性的主要癌症类型，60~79岁和80岁以上女性的确诊病例则分别为53400例和17800例。此外，我国肝癌发病的年龄呈逐年增长趋势，农村和城市地区男性平均发病年龄由2000年的56.53岁和59.67岁增长至2014年的61.20岁和62.66岁，农村和城市女性则由60.60岁和65.50岁延迟到66.07岁和69.87岁。

肝癌的性别分布：男性较女性具有更强的易感性。在全球大多数地区，男性肝癌发病率和死亡率均比女性高2~3倍。在我国，男性肝癌发病率和死亡率明显高于女性。这可能与男性和女性的危险因素暴露率不同有关。研究发现，吸烟和饮酒的男性病毒性肝炎患病率高于女性。另有研究显示，雌激素/雄激素水平与HBV转录和复制的多少有关，这可能与男性HBV感染者中炎症导致肝癌的发病率高于女性有关。

肝癌的危险因素分布：肝癌的常见危险因素包括乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）、丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）和饮酒。在中国，肝癌发病和死亡主要归因于慢性HBV感染（发病归因比例为64.16%，死亡归因为62.33%），其次为慢性HCV感染（发病归因比例为16.17%，死亡归因为17.62%）。但在日本，肝癌的主要危险因素为HCV感染，发病率归因于HCV和饮酒的比例分别为71.39%和10.80%。此外，随着生活方式的巨大变化，MAFLD已成为中国和全世界一个公共卫生问题。流行病学显示，全球成年人群中MAFLD患病率占25%~30%，MAFLD逐渐成为世界范围内慢性肝病的最常见病因，病程中的肝脏炎症和纤维化加剧可致HCC风险增加。在美国、法国和英国，MAFLD已是HCC发病率增加最重要的原因。相对于其他病因，MAFLD相关HCC会在无肝硬化情况下发生发展。在美国和欧洲的非酒精性脂肪性肝病（non-aleoholic steatohepatitis，NASH）肝硬化患者队列中，HCC的年发病率为0.7%~2.6%。越来越多证据表明，即使无肝硬化，NASH患者也会出现HCC。一项对19项研究和168571名NASH患者进行荟萃分析的系统综述显示，NASH但无肝硬化患者，MAFLD相关HCC患病率约为38%，而在非肝硬化的其他病因肝病患者（即与饮酒或HBV病毒或丙型肝炎病毒感染相关的肝病）中仅为14%。

 肝癌的病理学诊断

1、肝癌病理学诊断术语

原发性肝癌统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，主要包括HCC、肝胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝胆管混合细胞癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma, cHCC-CCA）。

肝细胞癌（HCC）：是指肝细胞发生的恶性肿瘤。不推荐使用“肝细胞肝癌”或“肝细胞性肝癌”的病理学诊断名称。

肝胆管细胞癌（ICC）：是指肝内胆管衬覆上皮细胞和胆管旁腺发生的恶性肿瘤，以腺癌最多见。2019版《WHO消化系统肿瘤分类》已不推荐对ICC使用胆管细胞癌（cholangiocellular carcinoma）的病理学诊断名称，且不推荐对细胆管癌使用细胆管细胞癌（cholangiolocellular carcinoma）的病理学诊断名称。组织学上可分为：①大胆管型ICC：起于肝小叶隔胆管以上至邻近肝门区间较大的胆管，腺管口径大而不规则，周围可见黏液腺体；②小胆管型ICC：起源于小叶间胆管及隔胆管，腺管口径较小，排列较规则；③细胆管癌：起源于肝闰管或细胆管，癌细胞呈小立方形，在透明变性的胶原纤维间质内呈松散的成角小导管或分枝状排列；④胆管板畸形型ICC：肿瘤腺管呈不规则囊状扩张，管腔内含乳头状突起。有研究显示，大胆管型ICC的生物学行为和基因表型特点与其他类型ICC有不同，临床预后更差。

HCC和ICC分子分型的临床和病理学意义多处在研究和论证阶段。新近研究表明，EB病毒相关的ICC具有特殊的临床病理、免疫微环境及分子特征，并对免疫检查点抑制剂治疗有较好获益，推荐采用EB病毒编码小核糖核酸（Epstein-Barr virus encoded ribonucleic acid，EBER）原位杂交检测来筛选免疫检查点抑制剂治疗获益人群；而丙糖磷酸异构酶1（tiose phosphate isomerase 1，TPI1）在ICC组织中高表达是评估术后复发转移风险的有用指标。

肝胆管混合细胞癌（cHCC-CCA）：是指在同一个肿瘤结节内同时出现HCC和ICC两种组织成分，不包括碰撞癌。有学者建议以两种肿瘤成分占比分别≥30%作为cHCC-CCA的病理学诊断标准，但目前还未形成国际统一的cHCC-CCA两种组织学成分占比的病理诊断标准。为此，建议在cHCC-CCA病理诊断时对两种肿瘤成分的比例状况加以标注，并注意分别对HCC及ICC成分进行组织学分级及亚型分型、MVI分级、有无淋巴管侵犯，以供临床评估肿瘤生物学特性和制定诊疗方案时参考。对某种肿瘤成分占比极少时慎用cHCC-CCA的诊断。

2、肝癌病理诊断规范

肝癌病理学诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。

标本处理：①手术医师应在病理检查申请单上明确标注送检标本的部位、种类和数量，是否曾接受转化/新辅助治疗以及方案与周期，对手术切缘和重要病变可用染料或缝线加以标记；②尽可能在离体30min内将肿瘤标本完整送达病理科，由病理医师切开固定。组织库留取标本时应在病理科指导下进行，以保证取材的准确性。并应首先满足病理诊断需要；③10%中性缓冲福尔马林溶液固定12~24h。

标本取材：肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此，要求采用“7点”基线取材法，在肿瘤的12点、3点、6点和9点时钟位上于癌与癌旁肝组织交界处按1：1取材；在肿瘤内至少取材1块；对距肿瘤边缘≦1cm（近癌旁）和>1cm（远癌旁）范围内的肝组织分别取材1块。肝脏最近切缘及单独送检的门静脉栓子需分别取材。ICC标本还应对胆管切缘取材。对于单个肿瘤最大直径≦3cm的小肝癌，应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量酌情增加取材。

3、肝癌病理检查

（1）大体标本观察与描述：对送检的所有手术标本全面观察，重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘情况等。

（2）显微镜下观察与描述：对所有取材组织全面观察，肝癌的病理诊断可参照2019年《WHO消化系统肿瘤分类》，重点描述以下内容：HCC的分化程度可采用国际上常用的 Edmondson-Steiner 四级（Ⅰ~Ⅳ）分级法或WHO推荐的高中低分化。HCC的组织学类型：常见有细梁型、粗梁型、假腺管型、团片型等；HCC的特殊组织学类型：如纤维板层型、硬化型、透明细胞型、富脂型、嫌色型、富中性粒细胞型、富淋巴细胞型和未分化型等。双表型HCC在临床、影像学、血清学、癌细胞形态和组织结构上均表现为典型的HCC特征，但免疫组化标记显示同时表达肝细胞性标志物和胆管上皮标志物，这类HCC的侵袭性较强，对瑞戈非尼治疗可能敏感。转化/新辅助治疗后手术切除标本还应观察肿瘤坏死和间质反应的程度和范围；肝癌的生长方式：包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、MVI和卫星结节等；慢性肝病评估：肝癌常伴不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推荐采用较为简便的Scheuer评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准，并注意描述肝细胞脂肪变性所占比例，以及脂肪性肝病的诊断和鉴别诊断。

（3）MVI诊断：MVI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团，肝癌以门静脉分支侵犯（含包膜内血管）最为多见，在ICC可有淋巴管侵犯。MVI病理分级方法：M0：未发现MVI；M1（低危组）：≦5个MVI，且均发生于近癌旁肝组织（≦1cm）；M2（高危组）：M2a定义为>5个近癌旁MVI，且无远癌旁MVI；M2b定义为MVI发生于远癌旁肝组织（>1cm）。MVI各组患者的术后复发转移风险依次增加，临床预后依次降低。MVI和卫星灶可视为肝癌发生肝内转移过程的不同演进阶段，当癌旁肝组织内的卫星灶与MVI难以区分时，可一并计入MVI病理分级。MVI是评估肝癌复发转移风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为组织病理学常规检查指标。MVI病理分级是建立在“7点”基线取材基础上，当送检标本不能满足“7点”基线取材时，应在MVI分级时加以说明。

4、免疫组化检查

肝癌免疫组化检查的主要目的：①肝细胞良性恶性肿瘤间的鉴别；②HCC与ICC及其他特殊类型肝脏肿瘤间的鉴别；③原发性肝癌与转移性肝癌间的鉴别。由于肝癌组织学类型的高度异质性，现有肝癌标志物在诊断特异度和灵敏度均存在一定程度的不足，常需合理组合、客观评估，有时还需与其他系统肿瘤的标志物整合使用。

（1）HCC常用的免疫组化标志物：以下标志物对肝细胞标记阳性，有助提示肝细胞来源的肿瘤，但不能作为区分肝细胞良性恶性肿瘤的依据。①精氨酸酶-1：肝细胞胞浆/胞核染色。②肝细胞抗原：肝细胞胞浆染色。③肝细胞膜毛细胆管缘特异性染色抗体：如CD10、多克隆性癌胚抗原和胆盐输出泵蛋白等抗体，可在肝细胞膜的毛细胆管面出现特异性染色，有助确认肝细胞性肿瘤。

以下标志物有助肝细胞良性恶性肿瘤的鉴别。①谷氨酰胺合成酶：HCC多呈弥漫性胞浆强阳性；部分肝细胞腺瘤，特别是β-catenin突变激活型肝细胞腺瘤也可表现为弥漫阳性；在高级别异型增生结节为中等强度灶性染色，阳性细胞数<50%；在肝局灶性结节性增生呈特征性不规则地图样染色；在正常肝组织仅中央静脉周围的肝细胞染色，这些特点有助鉴别诊断。②磷脂酰肌醇蛋白-3：HCC胞浆及胞膜染色。③热休克蛋白70：HCC胞浆或胞核染色。④CD34：CD34免疫组化染色虽然不直接标记肿瘤实质细胞，但可显示不同类型肝瘤微血管密度及其分布模式特点，如HCC为弥漫型、ICC为稀疏型、肝细胞腺瘤为斑片型、肝局灶性结节性增生为条索型等，结合肿瘤组织学形态有助鉴别诊断。

（2）ICC常用免疫组化标志物：①ICC通用免疫组化标志物：细胞角蛋白7、细胞角蛋白19、黏蛋白1、上皮细胞黏附分子。②大胆管型ICC：S100钙结合蛋白、黏蛋白5AC等。③小胆管型ICC：C反应蛋白、神经性钙黏蛋白、神经细胞相关黏附分子（CD56）。

（3）cHCC-CCA常用免疫组化标志物：HCC和ICC两种成分分别表达上述各自肿瘤标志物。此外，CD56、CD117和上皮细胞黏附分子（epithelia cell adhesion molecule，EpCAM）等标志物阳性表达则可能提示肿瘤伴有干细胞分化特征，侵袭性更强。

5、分子病理检测

肝癌分子病理检测的主要目的是辅助诊断HCC特殊亚型；ICC常用靶向/免疫治疗药物的筛选。根据分子病理检测在肝癌诊断中的应用，不仅可鉴别出HCC特殊亚型及筛选出ICC靶向/免疫治疗药物，指导临床预后监测及个体化治疗，同时还可加深HCC特殊亚型及ICC的病理认识，临床可依据分子病理改变对患者进行分层管理。

（1）HCC常用的分子病理诊断标志物：①纤维板层型HCC：具有DNAJB1-PRKACA基因融合。②硬化型HCC：具有结节性硬化症1/2基因突变。

（2）ICC常用靶向/免疫治疗标志物：①大胆管型ICC：常见人类表皮生长因子受体2基因扩增、BRAFV600E基因突变、神经营养因子受体络氨酸激酶基因融合、RET基因融合、微卫星高度不稳定性、高肿瘤突变负荷等。②小胆管型ICC：常见成纤维生长因子受体2基因突变（重排或融合）与柠檬柠酸脱氢1/2基因突变。

6、转化/新辅助治疗后肝癌切除标本的病理学评估

（1）标本取材：对临床标注有术前行转化/新辅助治疗的肝癌切除标本，可按以下流程处理：在瘤床（肿瘤在治疗前所处的原始位置）最大直径处切开并测量三维尺寸，详细描述坏死及残存肿瘤范围及占比。直径≦3cm的小肝癌应全部取材；直径>3cm的肿瘤应在最大直径处按0.5~1.0cm间隔将肿瘤切开，选择肿瘤残留最具代表性的切面全部取材，其他切面选择性取材。在取材时同时留取肿瘤床及周边肝组织以相互对照，可对大体标本照相用于组织学观察的对照。

（2）镜下评估：主要评估肝癌切除标本肿瘤床的3种成分比例，包括存活肿瘤、坏死区域、肿瘤间质（纤维组织及炎细胞）。肿瘤床这3个面积之和等于100%。在病理报告中应标注取材蜡块数量，在评估每张切片上述3种成分百分比基础上，取均值确定残存肿瘤的总百分比，并在病理报告中注明。

（3）病理学评估：病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）、明显病理缓解（major pathologic response，MPR）评估是评价术前治疗疗效和探讨术后合理干预的重要病理指标。①pCR：是指在完整评估瘤床标本的组织学后未发现存活瘤细胞。②MPR：是指存活肿瘤低于可以影响临床预后的阈值。在肺癌研究中常将MPR定义为肿瘤床残留瘤细胞减少到≦10%。但肝癌瘤床残留瘤细胞减少到多少有临床意义，目前尚无定论，一般认为应至少低于50%。

7、肝癌病理诊断报告

主要由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查、病理诊断名称和MVI分级等部分组成，必要时还可向临床提出说明和建议。此外，还可酌情开展多结节性复发性肝癌克隆起源检测、药物靶点检测、生物学行为评估及预后判断等相关分子病理学检查，提供临床参考。

 肝癌的临床诊断及路线图

结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血液学分子标志物，依据路线图的步骤对肝癌进行临床诊断。

（1）肝癌高危人群，至少每隔6个月进行1次超声显像及血清AFP检测，发现肝内直径≦1cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影3种检查中至少1项检查以及Gd-EOB-DTPA增强MRI检查同时显示“快进快出”的肝癌典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；若不符合上述要求，可行每2~3个月的影像学检查随访并结合血清AFP、DCP、7个microRNA组合以明确诊断，必要时行肝病灶穿刺活检。

（2）肝癌高危人群，随访发现肝内直径1~2cm结节，若动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或Gd-EOB-DTPA增强MRI的4种检查中至少2项检查有典型的肝癌特征，则可做出肝癌的临床诊断；若上述4种影像学检查无或只有1项典型的肝癌特征，可行每2~3个月的影像学检查随访并结合血清AFP、DCP、7个microRNA组合以明确诊断，必要时行肝病灶穿刺活检。

（3）肝癌高危人群，随访发现肝内直径>2cm结节，若动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或Gd-EOB-DTPA 增强MRI的4项检查中至少1项检查有典型的肝癌特征，则可做出肝癌的临床诊断；若上述4种影像学检查无典型的肝癌特征，可行每2~3个月的影像学检查随访并结合血清AFP、DCP、7个micrRNA组合以明确诊断，必要时行肝病灶穿刺活检。

（4）肝癌高危人群，如血清AFP升高，特别是持续升高，应行影像学检查以明确肝癌诊断；若动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或Gd-EOB-DTPA增强MRI的4种检查中至少1项检查有典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌；如上述4种影像学检查未发现肝内结节，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及其他消化系统肿瘤的前提下，应每隔2~3个月进行1次影像学复查，同时密切随访血清AFP、DCP、7个microRNA组合变化。

参考文献及书籍：

1.《2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——肝癌》