BMC Med.：中国学者阐明经二甲双胍治疗后肠道微生物群衍生的谷胱甘肽可缓解缺血/再灌注诱导的肠道铁死亡

肠缺血/再灌注损伤（intestinal ischemia/reperfusion injury，IIRI）通常由肠血流突然减少和全身性疾病引起。若未得到适当控制，IIRI可引发肠道屏障的严重功能障碍，即肠漏，进而可能导致多器官紊乱。然而，临床实践中缺乏针对性治疗手段，导致IIRI患者的预后不良，死亡率高达50–69%。近期研究表明，铁死亡是IIRI发病机理中的关键因素。缺血/再灌注可增加肠道组织中酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的表达，从而触发铁死亡。然而，仍需进一步研究以探索IIRI临床治疗中抑制铁死亡的可能策略。

肠道微生物群在维持肠道屏障功能中发挥着关键作用。已有初步证据表明，调节肠道微生物群可能是对抗IR诱导的肠铁死亡的有效策略。二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，已被证实可通过减少氧化应激来保护小鼠免受IIRI的损害。口服二甲双胍后，其在肠道中的浓度可高达血液中的300倍，从而显著影响肠道微生物群的组成和代谢。然而，二甲双胍治疗后微生物群产生的具体抗氧化代谢产物及其抗IIRI效应尚未完全阐明。因此，本研究通过给小鼠服用二甲双胍，以评估IIRI小鼠模型中肠道屏障、细胞铁死亡、微生物组成和代谢产物的变化。

本研究检测了二甲双胍治疗后IIRI小鼠的肠道屏障功能和铁死亡相关参数。此外，还利用脏笼和抗生素研究了微生物群对二甲双胍疗效的影响。分析包括评估二甲双胍治疗小鼠的微生物组成和特定代谢物的生物合成活性。

研究观察到，二甲双胍可有效减少IIRI引起的肠漏，表现为肠道通透性降低，Occludin、ZO-1、Claudin-1和MUC-1表达增加。在二甲双胍治疗的小鼠中，进一步观察到促铁死亡蛋白ACSL4、TFR1和VDAC2/3表达降低，以及二氢乙锭（DHE）荧光、铁、丙二醛（MDA）和髓过氧化物酶（MPO）表达降低。相反，二甲双胍治疗后，IIRI引起的GPX4/GSH系统损伤得到逆转，表现为GPX4、SLC7A11和GSH增加。二甲双胍的抗铁死亡作用与其粪便菌群的表型相似，但可被抗生素摄入消除。16S rDNA分析显示，二甲双胍调节的肠道菌群以鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）增加为特征，鼠乳杆菌表达更高水平的GshF，有助于缓解IIRI。

图1：二甲双胍在肠缺血/再灌注损伤（IIRI）中对铁死亡的缓解作用

综上所述，本研究支持二甲双胍通过调节肠道菌群来减轻IIRI诱导的肠道铁死亡。二甲双胍调节肠道菌群组成，特别是通过增加鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）的数量，从而促进谷胱甘肽合成。本研究结果表明，菌群中双功能谷胱甘肽合成途径的增强在这一保护机制中起着关键作用。

原始出处：

Wang F, Wang X, Wang C, Yan W, Xu J, Song Z, Su M, Zeng J, Han Q, Ruan G, Zhang E, Wang W. Gut microbiota-derived glutathione from metformin treatment alleviates intestinal ferroptosis induced by ischemia/reperfusion. BMC Med. 2025 May 13;23(1):285. doi: 10.1186/s12916-025-04119-6. PMID: 40361123.