论文解读｜Charles B. Trelford教授团队总结LKB1在肿瘤发生中的作用及靶向治疗潜力

LKB1是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在Peutz-Jeghers综合征和多种肿瘤发生中的作用已被广泛研究。LKB1通过调节AMPK及其相关激酶，在细胞代谢、极性、增殖和凋亡中发挥关键作用。然而，LKB1在肿瘤发生中的作用具有双重性：一方面，LKB1失活与肿瘤发生密切相关；另一方面，LKB1激活的某些途径（如自噬和抗氧化反应）也可能促进肿瘤细胞的存活。因此，深入研究LKB1的生物学功能及其在肿瘤中的作用机制，对于开发新的癌症治疗策略具有重要意义。

加拿大西安大略大学的Charles B. Trelford教授团队在本刊发表了题为“Insights into targeting LKB1 in tumorigenesis”的综述，探讨了LKB1信号通路的肿瘤抑制和促肿瘤功能，并提供了关于调节其活性的生化过程以及靶向LKB1信号通路的治疗相关性的见解。

01 LKB1突变与肿瘤发生

在多种癌症类型中发现了LKB1的体细胞突变，包括结构变异、扩增和缺失（图1），且LKB1突变已被证明与其他突变同时出现并产生协同作用。LKB1突变作为预后生物标志物，会影响治疗方案。LKB1启动子的高甲基化与肿瘤发生相关，而LKB1基因的基因组改变（如缺失、重排和剪接）会产生截短蛋白。

图1人类癌症中LKB1基因改变的发生率（原文中Figure 1）

02 LKB1在肿瘤发生中的双重作用 

LKB1通过激活AMPK及其相关激酶来发挥其肿瘤抑制功能。然而，LKB1激活的自噬和抗氧化功能也可能促进肿瘤细胞的存活，这使得LKB1在肿瘤发生中的作用具有双重性。例如，LKB1-AMPK信号通路在某些情况下可以抑制肿瘤细胞的生长和转移，但在其他情况下，该通路可能通过促进细胞存活和代谢适应来支持肿瘤进展（图2、图3）。

图2 LKB1 的肿瘤抑制通路（原文中Figure 3）

图3 LKB1 促进肿瘤发生的角色（原文中Figure 4）

03 靶向LKB1的治疗潜力 

LKB1通过激活AMPK及其相关激酶来发挥其鉴于LKB1在肿瘤发生中的复杂作用，靶向LKB1及其下游信号通路的治疗策略具有潜在的应用价值。例如，激活LKB1-AMPK信号通路的药物（如二甲双胍和AICAR）已被证明可以抑制肿瘤进展。然而，由于LKB1在正常细胞中的重要功能，开发特异性抑制LKB1活性的药物需要谨慎考虑其潜在的副作用。

总之，LKB1在肿瘤发生中具有复杂的双重作用，其失活与多种肿瘤的发生密切相关，但其激活的某些途径也可能促进肿瘤细胞的存活。因此，靶向LKB1信号通路的治疗策略需要综合考虑其在肿瘤发生中的具体作用机制，并开发出特异性高、副作用小的药物。未来的研究应进一步探索LKB1的生物学功能，以期为癌症治疗提供新的靶点和策略。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224001995

引用这篇文章：

Trelford CB, Shepherd TG. Insights into targeting LKB1 in tumorigenesis. Genes Dis. 2025;12(2):101402.