JAMA Neurol：新型单克隆抗体，对预防轻度痴呆有效性如何?

许多神经退行性疾病的特点是高磷酸化tau蛋白的细胞内聚集，包括阿尔茨海默病（AD），其中tau的病理沉积主要表现为神经纤维缠结。Tau是阿尔茨海默病的一个有吸引力的治疗目标，因为神经病理学和tau正电子发射断层扫描（PET）研究显示，大脑tau病理学和临床疾病严重程度之间存在明显的相关性。

图1： 论文封面图

Tau在AD中的病理变化以定型和分层的方式积累，这促成了一种假设，即病理性tau以类似朊病毒的方式通过细胞外基质从细胞扩散到细胞。临床前研究表明，被动抗tau免疫疗法可以拦截病理性细胞外tau种类，从而减缓或阻断神经纤维缠结沉积的扩散。

Semorinemab（以前称为RO7105705、MTAU9937A或RG6100）是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向tau的N端结构域（氨基酸残基6-23），被选中用于开发，因为它能结合所有已知的全长tau的异构体（包括超磷酸化和低聚物物种），具有高亲和性、特异性和可生产性。一种小鼠版本的semorinemab减少了细胞培养中与tau相关的毒性和tau病的转基因小鼠模型中的tau积累。一项关于semorinemab的1期研究显示了剂量依赖性的目标参与和良好的安全性。

藉此，旧金山Genentech Inc的Edmond Teng等人，探究了semorinemab作为早期AD治疗干预的临床试验。

设计、设置和参与者：这项2期随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验于2017年10月18日至2020年7月16日在北美、欧洲和澳大利亚的97个地点进行。纳入了50至80岁（包括）的前驱至轻度AD患者，迷你精神状态检查得分在20至30分（包括）之间，并确认了β-淀粉样蛋白病理学（通过正电子发射断层成像或脑脊液）。

干预措施：在73周的盲法研究期间，参与者在前3次输液中每2周接受一次安慰剂或semorinemab（1500毫克、4500毫克或8100毫克）的静脉输液，此后每4周输液一次。

主要临床结局：，从基线到第73周，临床痴呆评分-盒子总分的变化，以及与安慰剂相比，对semorinemab的安全性和耐受性的评估。

他们发现：在修改后的意向性治疗队列中（n = 422；平均[SD]年龄，69.6[7.0]岁；235名女性[55.7%]），安慰剂的临床痴呆症评分-盒子之和得分有类似的增加（n = 126；Δ = 2. 19 [95% CI, 1.74-2.63]）和semorinemab（1500 mg: n = 86; Δ = 2.36 [95% CI, 1.83-2.89]; 4500 mg: n = 126; Δ = 2.36 [95% CI, 1.92-2.79]; 8100 mg: n = 84; Δ = 2.41 [95% CI, 1.88-2.94]）。

图2：论文结果图

在有安全价值的队列（n = 441）中，安慰剂（130 [93.1%]）和semorinemab（1500 mg：89 [88.8%]；4500 mg：132 [94.7%]；8100 mg：90 [92.2%]）组出现不良事件的参与者比例类似。

在这项随机临床试验中，与安慰剂相比，在整个73周的研究期间，semorinemab并没有减缓临床AD的进展，但确实表现出可接受的和良好耐受的安全性。

因此，可能需要对抗tau抗体进行更多的研究以确定这种治疗方法的临床效用。

原文出处：

Teng E, Manser PT, Pickthorn K, et al. Safety and Efficacy of Semorinemab in Individuals With Prodromal to Mild Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. _JAMA Neurol_. Published online June 13, 2022. doi:[10.1001/jamaneurol.2022.1375](https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2022.1375)