Alzheimer’s & Dementia：激活肌肉-大脑轴减少淀粉样斑块积累并改善行为缺陷

阿尔茨海默症（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其病理特征包括突触功能障碍、神经营养信号受损、自噬流动受阻和神经炎症等多种因素。骨骼肌在调节大脑功能、延缓衰老等方面发挥重要作用，通过分泌肌肉来源的因子（myokines）激活“肌肉-大脑轴”实现神经保护。然而，其具体机制尚不清楚。本研究利用携带五种家族性阿尔茨海默症突变基因的5xFAD小鼠模型，结合骨骼肌特异性表达人类转录因子EB（TFEB）的转基因小鼠，探讨肌肉到大脑轴对阿尔茨海默症病理和行为缺陷的调节作用。

研究方法包括通过免疫组织化学检测4个月和8个月大小鼠皮层中淀粉样β（Aβ）斑块的累积情况，通过蛋白质印迹法分析突触标记物（如SNAP25、突触素I、突触结合素I和PSD95）、神经营养因子（如BDNF）以及自噬调控因子（如Cathepsin D、B和Prosaposin PSAP）的表达水平变化。此外，研究还对8个月大的小鼠进行开放场实验、Barnes迷宫和恐惧条件反射测试，评估其学习记忆和情绪行为的改变。

结果显示，肌肉特异性表达TFEB的小鼠（3FA小鼠）在4个月大时，皮层中的Aβ斑块累积显著减少；在8个月大时，突触相关基因的表达得到调节，突触功能相关蛋白恢复正常。行为测试表明，与对照组相比，3FA小鼠在空间学习和记忆任务中的表现显著优越。此外，PSAP在骨骼肌、血浆和皮层中的表达水平显著提高，提示其可能是调控“肌肉-大脑轴”保护机制的新型肌源性因子。

研究结论表明，骨骼肌通过调节突触完整性、神经营养信号和自噬流动对阿尔茨海默症的病理进展产生了直接影响，并通过肌源性因子（如PSAP）释放对中枢神经系统起到了保护作用。这一发现为通过骨骼肌调节干预阿尔茨海默症提供了新方向和潜在靶点。

文献出处：
Taha, H. B., Birnbaum, A., Matthews, I., Aceituno, K., Leon, J., Thorwald, M. A., Godoy-Lugo, J. A., Cortes, C. J. (2024). Activation of the muscle‐to‐brain‐axis reduces amyloid plaque accumulation and rescues behavioral deficits by enhancing synaptic integrity and neurotrophic signaling in a mouse model of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia, 20(Suppl. 8), e094857. https://doi.org/10.1002/alz.094857