Cell子刊：北京大学王子平等揭示瘤内定植葡萄球菌介导肺腺癌转移的新机制

肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）是一种发病率、死亡率均较高，且极易发生远处转移的恶性肿瘤。即使早期手术治疗，仍有相当部分患者会经历复发和转移；对于进展期肺腺癌，现有治疗方案在一定程度上延缓了患者的复发时间，但总生存改善仍然有限。

2025年7月9日，北京大学王子平 、吴健民及军事医学研究院毕玉晶共同通讯在Cell Host & Microbe在线发表题为“Lactate production by tumor-resident Staphylococcus promotes metastatic colonization in lung adenocarcinoma”的研究论文，该研究表明葡萄球菌在转移性肿瘤病变中选择性富集，并与肺癌患者的肿瘤复发相关。

该研究使用患者来源的细菌菌株，采用了细胞系、器官样、小鼠同种异体移植物和异种移植物模型的组合来证明尼泊尔葡萄球菌和头状葡萄球菌促进肺癌细胞的转移潜能。从机制上来说，尼泊尔葡萄球菌和头状葡萄球菌分泌的乳酸盐上调肿瘤细胞中MCT1的表达，促进乳酸盐摄取并激活假性缺氧信号。这些影响可以通过敲除细菌菌株中产生乳酸的基因(D-乳酸脱氢酶[ddh]/L-乳酸脱氢酶[ldh])来消除。此外，研究表明抑制MCT1减弱了葡萄球菌诱导的肿瘤转移，无论是在体外还是在体内。总之，该研究表明，肿瘤驻留葡萄球菌物种通过激活宿主假性缺氧信号促进肺癌转移，并进一步确定了关键调节因子作为治疗发展的潜在靶点。

非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)约占肺癌死亡的80%，其中肺腺癌(LUAD)是非小细胞肺癌最常见的组织学亚型。大多数LUAD患者在晚期被诊断为转移性疾病，这是死亡率的主要决定因素。因此，阐明LUAD的潜在机制非常重要。癌症生物学中最近的概念性进展是确定了肿瘤组织内的微生物群。这些肿瘤组织内驻留的细菌被归类为肿瘤内微生物群，它们可以通过代谢物或通过与免疫细胞的相互作用以多种方式影响肿瘤细胞的生物学。此外，功能研究表明，菌群失调与多个部位的癌症进展密切相关，包括结肠直肠癌、胰腺癌和乳腺癌。

作为体内表面积最大的粘膜组织，肺长期以来一直被认为是无菌的，直到最近，非培养技术(16S rDNA和宏基因组测序)的应用迅速彻底改变了人们对下呼吸道微生物群落的认识。人类肺被发现拥有独特和动态的细菌群落，这是由非无菌空气和粘液进出呼吸道的双向运动决定的。与高生物量肠道微生物组相比，驻留在人类肺部的低生物量微生物群落使其较少被研究。然而，据报道，驻留在肺部的微生物组直接作用于肿瘤细胞，并且比肠道微生物组与肺癌的生物学行为更密切相关。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe）

最近的非培养研究表明，与健康肺部相比，与肺癌相关的微生物组具有独特的特征，并且几个分类群与患者结果相关，包括假单胞菌属、链球菌属、葡萄球菌属、韦氏菌属和莫拉氏菌属。还出现了功能性研究，表明无菌小鼠可以防止KP小鼠(含有Kras突变和p53缺失)发生肺癌，因为肺共生微生物群可以激活γδ T细胞，产生白细胞介素-17 (IL-17)和其他效应分子，从而促进炎症和肿瘤细胞增殖。此外，发现Veillonella parvula诱导的下呼吸道生态失调增加了KP小鼠的肿瘤负荷和IL-17炎症表型。虽然这些开创性的研究强调了共生微生物群在肺癌发展中的促进作用，但特定的肺驻留细菌和肿瘤细胞之间的相互作用细节仍然很少为人所知。

在这项研究中，研究人员结合了基于队列的多组学分析、微生物群培养组学、患者来源的类器官和多种小鼠模型，对LUAD的肿瘤驻留微生物群进行了全面研究。研究发现，葡萄球菌(尼泊尔葡萄球菌和头葡萄球菌)可以通过乳酸诱导的肿瘤细胞单羧酸转运蛋白-1(MC t1)-假缺氧-N-myc下调基因-1 (NDRG1)轴促进LUAD转移。抑制MCT1可以减弱葡萄球菌的促转移潜能，从而为靶向治疗策略的发展提供有价值的见解。总之，这项工作揭示了肺腺癌瘤内定植微生物的重要生物学作用，为理解微生物-宿主细胞的相互作用提供了新的视角，也为基于调控微生物稳态的肿瘤治疗策略的研发提供了思路。

北京大学肿瘤医院王子平教授、吴健民教授和 军事医学研究院毕玉晶教授为该论文 共同通讯作者 。北京大学肿瘤医院博士后于欢、杜阳助理研究员、何语灵主治医师为论文共同第一作者。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00242-2