JHO：突破 EGFR-TKI 耐药困境，安罗替尼联合治疗为 NSCLC 患者延长近 10 个月无进展生存期

研究亮点

• 安罗替尼联合继续使用EGFR-TKI在EGFR突变晚期NSCLC患者渐进性、少发性或潜在性进展后实现中位无进展生存期（PFS）9.1个月。
• 不同代数EGFR-TKI联合安罗替尼均显示相似疗效，且耐受性良好，提示可作为特定进展模式患者的有效治疗选择。
• 血浆循环肿瘤DNA监测显示EGFR敏感突变的清除与更长的PFS相关，支持液体活检作为疗效预测指标。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占绝大多数。EGFR基因突变驱动的NSCLC患者通过EGFR-TKI治疗获得显著临床获益，但最终患者面临耐药和疾病进展的挑战。疾病进展的临床表现具有异质性，依据不同进展模式可指导后续治疗策略，分为渐进性、少发性和潜在性进展。已有研究表明，部分患者在进展后继续使用EGFR-TKI治疗仍可获得一定疗效。近年来，结合抗血管生成治疗（如贝伐单抗等）与EGFR-TKI的策略被证实能够改善无进展生存期，但多为回顾性研究且样本有限。安罗替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR、PDGFR、FGFR等，具有抗肿瘤新血管生成和增殖能力，临床研究显示其与EGFR-TKI组合可能克服部分耐药机制。

近期，发表在Journal of Hematology & Oncology杂志的一项中国多中心、开放标签的单臂II期临床试验，旨在评估安罗替尼联合前期EGFR-TKI治疗后出现渐进性（gradual）、少发性（oligo）或潜在性（potential）进展的晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性，该成果发表于《Journal of Hematology & Oncology》。研究纳入了120例符合条件的患者，研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及安全性评估。研究显示，安罗替尼联合EGFR-TKI在延缓疾病进展、提高疾病控制率方面展现出积极作用，且毒副作用可控。

本研究纳入18～75岁、明确EGFR突变的晚期NSCLC患者，其中疾病处于EGFR-TKI治疗后的渐进性、少发性或潜在性进展状态，且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0～1。安罗替尼口服12 mg每日，给药2周休息1周，循环周期为3周，同时继续使用患者之前正在服用的EGFR-TKI制剂，直至疾病进展或不可耐受毒性出现。评估采用RECIST 1.1标准，重点观察无进展生存期，并辅以客观缓解和疾病控制率。此外，利用高通量测序技术监测循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR与其他相关基因突变的动态变化，探究耐药机制和生物标志物。

主要研究结果

• 不同EGFR-TKI一线用药的亚组分析显示，1/2代TKI患者mPFS为9.2个月，3代TKI患者mPFS为10.3个月，均显示良好的治疗获益。
• 伴脑转移患者虽PFS略短（6.8个月），但仍获益显著。
• 图2展示了患者靶病灶大小的变化，63%患者靶病灶缩小，体现疾病得到控制。
• 血浆ctDNA分析结果揭示，在1/2代TKI患者中23.8%存在EGFR T790M获得性耐药突变，3代TKI耐药机制更为复杂且多样，且在治疗过程中部分患者EGFR敏感突变清除与延长PFS呈显著相关。
• 安罗替尼联用EGFR-TKI的安全性符合预期，主要毒性包括腹泻、蛋白尿和高血压，严重不良事件管理得当，治疗中断率为12.5%。

图.1 - 不同亚组患者的无进展生存曲线

图.2 - 靶病灶大小变化的瀑布图

图.3 - 遗传突变及耐药机制的ctDNA动态分析

研究价值与意义

该研究首次系统评估了安罗替尼联合EGFR-TKI在特定疾病进展模式—渐进性、少发性及潜在性进展—晚期EGFR突变NSCLC患者中的临床价值。结果证明继续使用原EGFR-TKI联合抗血管生成治疗能够显著延长无进展生存期，且耐受性良好，为临床处理中EGFR-TKI耐药后患者提供了另一个安全有效的治疗选择。尤其是在当前3代EGFR-TKI成为一线标准治疗的背景下，本策略为出现特定进展模式的患者提供了延缓病情进展的可能路径，解决了临床中缺乏规范后续治疗方案的难题。此外，基于ctDNA的分子动态监测，不仅帮助揭示了疾病进展的复杂机理，也展现了精准用药和疗效评估的未来方向。尽管为单臂研究，无对照组限制了对比分析，但为开展后续随机对照试验奠定了基础。结合现有文献，未来大规模随机研究有望进一步验证本研究结果，推动将安罗替尼+EGFR-TKI纳入精准管理EGFR突变NSCLC患者的标准治疗路径。

梅斯小编点评

本研究系统聚焦于EGFR-TKI治疗后不同进展模式患者，创新提出了安罗替尼联合继续EGFR-TKI的治疗策略，并以严谨的临床设计和分子检测支持其疗效及安全性。该策略不仅兼顾了拓展患者临床获益，也展现分子监控在现实临床中的广泛应用价值。未来研究可考虑随机对照设计，纳入更多少发性及潜在性进展患者，进一步探索联合抑制多靶点信号通路的机制及耐药转归。此外，结合免疫治疗及其他靶向药物的三联或序贯治疗方案，也值得深入研究，以期突破晚期NSCLC EGFR耐药的治疗瓶颈。分子标志物的进一步挖掘将助力个体化精准用药，提升患者生存质量和预后水平。

原始出处

Chen HJ, Tu HY, Hu Y, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001). Journal of Hematology & Oncology. 2025;18(3). DOI:10.1186/s13045-024-01656-0