JCO：新药对肺癌、乳腺癌等多种实体瘤均有效！30%患者肿瘤部分消失，效果维持近13个月

多种恶性肿瘤均可发生人表皮生长因子受体2（HER2）突变，如乳腺癌、胃癌、肺癌等。靶向HER2药物的出现改变了部分肿瘤患者的临床治疗现状，特别是乳腺癌和胃癌，但原发性和获得性耐药是当前治疗面临的重要挑战。非小细胞肺癌（NSCLC）中，约2%~5%为HER2突变型NSCLC，这部分患者易发生脑转移、治疗困难、预后差。目前，仅有一款抗体-药物偶联物（ADC）——德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）获批用于治疗既往接受过系统性治疗的HER2突变型NSCLC，患者的治疗选择比较有限。因此，对于NSCLC及其他实体瘤患者而言，仍需要有更多靶向HER2的新药。

宗格替尼（zongertinib）是一款在研的口服HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性抑制HER2并规避EGFR，能够在降低脱靶毒性的同时，保持抗肿瘤活性。

近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）旗下《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表Beamion LUNG-1的研究结果表明，对于HER2突变的实体瘤（包括HER2突变型NSCLC）患者，使用宗格替尼可获得良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为30%、中位持续缓解时间（DoR）为12.7个月，安全性可控。

截图来源：Journal of Clinical Oncology

Beamion LUNG-1的1a期临床试验在全球7家医学中心开展，旨在评估每日一次（60~360 mg）或每日两次（15~150 mg）、口服给药、剂量递增的宗格替尼用药安全性、耐受性和初步疗效。研究纳入经组织学或细胞学确诊HER2突变晚期、不可切除和/或转移性实体瘤、标准治疗失败或无法耐受的成人患者105例。所有患者中位年龄60岁、基线时27例（26%）存在脑转移、54例（51%）为NSCLC，14例（14%）为结直肠癌，12例（11%）为乳腺癌、既往中位治疗线数为4线。

研究主要终点为最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。结果显示，有2例患者在MTD评估期间发生DLT，分别为使用240 mg和360 mg宗格替尼（每日一次）后发生3级腹泻和3级血小板计数降低。整体而言，目前在两组患者中未观察到最大耐受剂量。

所有可评估的患者中，32例确认存在客观缓解（均为部分缓解），整体ORR为30%（95%CI：23%~40%），其中NSCLC（19例）、乳腺癌（4例）、结直肠癌（2例）、宫颈癌（2例）、以及外阴癌、胃肠道癌、食管癌、卵巢癌和胆道癌患者各1例。其他指标如下：

• 疾病控制率（DCR）：83%（95%CI：75%~89%）；

• 中位DoR：12.7个月（95%CI：6.9个月~不可评估）；

• 中位疾病持续控制时间：8.4个月（95%CI：6.9个月~13.8个月）；

• 中位无进展生存期（PFS）：接受每日一次和每日两次宗格替尼治疗的患者，中位PFS分别为8.3个月（95%CI：5.5个月~13.8个月）和8.0个月（95%CI：2.8个月~不可评估）。

数据截止时，32例确认客观缓解和13例未确认客观缓解的患者中，分别有23例和5例仍在接受治疗。

▲持续治疗时间和患者缓解情况评估的泳道图（图片来源：参考文献[1]）

仅在NSCLC患者中，相关指标如下：

• ORR：19例患者确认存在客观缓解（均为部分缓解），ORR为35.2%（95%CI：24%~49%）；

• DCR：93%（95%CI：82%~97%）；

• 中位DoR：尚不能确定；

• 中位疾病持续控制时间：17.2个月（95%CI：8.4个月~不可评估）；

• 中位PFS：接受每日一次和每日两次宗格替尼治疗的NSCLC患者，中位PFS分别为17.2个月（95%CI：8.3个月~不可评估）和8.7个月（95%CI：2.3个月~13.8个月）。

数据截止时，19例NSCLC确认存在客观缓解的患者中，仍有13例正在接受治疗。

安全性方面，100例（95%）患者报告了治疗后不良事件（TEAEs），其中分别有32例（30%）、2例（2%）和11例（10%）患者发生3级、4级和5级不良事件。32例（30%）、12例（11%）和3例（3%）患者因不良事件中断、减少和停止用药。86例（82%）患者报告了治疗相关不良事件（TRAEs），主要为腹泻、皮疹和贫血，多为1级或2级，仅有3例患者发生了3级治疗相关不良事件。结合其他靶向HER2药物不良反应数据来看，初步数据提示宗格替尼安全可控。

总之，本次1a期试验结果表明，宗格替尼在HER2突变实体瘤（包括HER2突变型NSCLC）治疗中展现出初步的疗效和耐受性特征。文章表示，该研究的1b期试验正在进行中，旨在评估宗格替尼在HER2突变型NSCLC患者中扩展的推荐剂量。

据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，宗格替尼上市申请已经获得受理。此前，宗格替尼被CDE正式纳入优先审评，适应证为治疗携带HER2激活突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。

参考资料

[1] John V. Heymach et al., HER2-Selective Tyrosine Kinase Inhibitor, Zongertinib (BI 1810631), in Patients With Advanced/Metastatic Solid Tumors With HER2 Alterations: A Phase Ia Dose-Escalation Study. JCO 0, JCO-24-01727

DOI:10.1200/JCO-24-01727

[2]中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站.Retrieved Jan 15，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[3]在研肺癌创新药zongertinib在华成功递交上市许可申请.Retrieved Jan 15，2025, From https://mp.weixin.qq.com/s/kTc0g95y9lAnBWpr7LLcrQ