EGFR/RB1/TP53突变肺腺癌接受奥希替尼辅助治疗后复发，出现小细胞肺癌转化

基于无复发生存期和总生存期的改善，奥希替尼目前被广泛用于携带表皮生长因子受体（EGFR）突变II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助治疗。组织学转化是EGFR突变转移性NSCLC对奥希替尼的已知耐药机制，但目前缺少关于辅助治疗背景下复发机制的数据仍然不足。本文报道一例接受奥希替尼辅助治疗后出现小细胞肺癌（SCLC）转化复发的病例。患者男，54 岁，从不吸烟，无既往病史，因 pT3N1M0（IIIA期）肺腺癌接受右上叶切除术和淋巴结清扫术。PD-L1表达阴性，EGFR 19号外显子缺失。患者在开始接受奥希替尼 80 mg辅助治疗前接受了 4 个周期的辅助化疗。在接受 35 个月的奥希替尼辅助治疗后，患者出现局部复发，再次活检显示SCLC转化，强调了在EGFR突变NSCLC复发时仔细监测和活检的重要性。本病例报告提供了pT3N1 EGFR、RB1和TP53突变肺腺癌患者在接受奥希替尼辅助治疗时发生SCLC转化的证据。这凸显了活检时复发的重要性，以及EGFR、RB1和TP53突变肺腺癌的转化潜力。

背 景

ADAURA研究结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼可显著改善II-IIIA期术后EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无病生存期和总生存期，奥希替尼辅助治疗在这一人群中得到了广泛应用。然而，尽管关于转移性患者对奥希替尼耐药机制的数据越来越多，但辅助治疗背景下复发特征的研究数据仍然很少。已有研究显示，奥希替尼一线治疗和后线治疗的耐药特征不同。其中一种特殊的耐药机制是肺腺癌向小细胞肺癌（SCLC）的组织学转化。这种组织学转化会在 2%-15% 的患者中出现，尤其多见于基线同时存在EGFR、TP53和RB1突变的患者。本文报告一例接受奥希替尼辅助治疗后出现SCLC转化复发的患者。

病 例

患者男，54 岁，无吸烟史及既往病史。因于 2020 年 5 月感染新冠病毒期间发现右上叶持续存在结节而接受手术。基线PET扫描和脑磁共振成像（MRI）未发现其它病变。行肺右上叶切除术和淋巴结清扫术。病理报告显示为TTF1+、大小为 3.1 cm的腺癌，具有乳头状和局部微乳头状结构，并且同一肺叶中还有多处亚厘米级腺癌灶。另外还有两处原位腺癌灶、脏层胸膜浸润以及肺门和外周淋巴结转移，因此将其归类为pT3N1M0（IIIA期，TNM第 8 版）。PD-L1未表达，Rb缺失。NGS分子分析显示存在EGFR 19号外显子缺失（p.Glu746_Ala750del）和TP53突变（p.Pro152Alafs*14）。根据这些结果，患者接受了 4 个周期的卡铂和培美曲塞辅助化疗，然后于 2020 年 8 月开始每日服用 80 mg奥希替尼。2023 年 9 月，即开始使用奥希替尼 3 年后，CT扫描显示右侧胸膜壁层出现了一个 7 cm大小的肿块，伴第九肋骨溶骨性破坏（图1）。PET扫描还显示同侧有代谢亢进的胸膜微结节。患者接受了胸膜壁层肿块活检，结果显示小细胞肺癌（TTF1+、CD56+、突触素+、Ki67 95%）。液体活检NGS分析显示持续存在EGFR 19del（变异丰度[VAF] 46.9%）和TP53突变（VAF 39.5%），还发现了BCL2L2和NFKBIA扩增。患者继续奥希替尼治疗，并开始接受卡铂和VP16方案治疗，同时进行放疗。4 个周期后，患者病情迅速好转。随后，患者接受 2 个周期卡铂、阿霉素和长春碱治疗，并出现胸膜进展。目前，患者正在接受芦比替定（lurbinectedin）治疗。

▲图1 患者CT影像

讨 论

EGFR和TP53突变的持续存在、复发部位以及非吸烟状态均提示最初的腺癌组织学转化为SCLC，而不是新的原发肿瘤。本病例尤为，因为在转移性病例中，肿瘤活检结果可能无法反映肿瘤的全部情况，而且可能从一开始就存在SCLC成分，经奥希替尼的选择压力使其成为主要成分。在本病例中，整个肿瘤已通过手术切除，不含SCLC成分，这表明SCLC复发源于腺癌细胞的转分化。文献曾报道过一例类似病例，患者接受奥希替尼辅助治疗 3 个月内出现SCLC快速复发，但该患者未接受淋巴结清扫术，未能全面评估初始肿瘤状况。

本文患者基线时存在的TP53突变以及Rb缺失，已被证实与SCLC转化有关，在讨论复发活检和监测方案时可能应考虑到这一点。有趣的是，即使没有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗压力，基线时TP53突变和Rb缺失似乎也与神经内分泌转化相关。尽管TP53突变常被关注，并且已知与EGFR突变NSCLC的较差预后相关，但Rb缺失很少进行评估。然而RB缺失可能是SCLC转化的一个潜在预测因素。

化疗通常对转化型SCLC有较高的缓解率，但无进展生存期和总生存期较短，正如在本文患者身上看到的那样。在临床实践中，对接受奥希替尼辅助治疗的患者，若需考虑SCLC复发可能，应适当增加随访频率。本例中复发部位便于再活检，但约半数病例中再活检难度显著增加。当无法进行再活检时，若新治疗方案疗效不佳，需高度警惕组织学转化为SCLC的可能性。

总之，本病例证实，在合并EGFR、RB1及TP53突变的pT3N1期肺腺癌患者中，奥希替尼辅助治疗期间可发生小细胞肺癌（SCLC）转化。这一发现突显了复发时进行活检的重要性，并提示携带EGFR、RB1及TP53突变的肺腺癌具有组织学转化的潜在风险。

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参考文献：

Lasvergnas J, Monnet I, Auliac JB, Rousseau-Bussac G, Chouaid C, Assié JB. Recurrence as a small cell lung cancer transformation in a resected stage IIIA EGFR-mutated non-small cell lung cancer treated with adjuvant osimertinib: a case report. Transl Lung Cancer Res. 2025 Jan 24;14(1):287-291. doi: 10.21037/tlcr-24-830. Epub 2025 Jan 16. PMID: 39958211; PMCID: PMC11826274.