赵玲娣教授：食管鳞癌免疫治疗的前沿探索及生物标志物探索的多元路径

赵玲娣教授：在晚期食管鳞癌中，已经在多项临床研究中证实，对于既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者二线及后线免疫治疗能够延长患者的生存期；在多项随机对照的Ⅲ期临床研究中也已证实，在标准化疗基础上联合免疫治疗可提高有效率、延长疾病缓解时间及生存期。目前食管鳞癌的免疫治疗方面的研究，主要集中在不可根治性手术切除的食管鳞癌患者中与同步放化疗联合的探讨以及在围手术期与放化疗联合的探讨。

我国学者对不可切除的局部晚期食管鳞癌患者中进行的放化疗与免疫治疗进行了积极探讨，这些研究均为Ⅱ期临床研究，包括随机对照的Ⅱ期临床研究。这些研究的结果告诉我们，在根治性同步放化疗前先给予2周期免疫检查点抑制剂诱导，后进行根治性同步放化疗联合免疫治疗，后续免疫治疗的维持相对于根治性同步放化疗来说，不能为患者带来有效率和生存期方面的获益；而根治性同步放化疗后免疫治疗的维持以及根治性同步放化免治疗可为患者带来生存获益，这两种方式哪种更优还需要进一步的临床研究。

在不可切除的局部晚期食管鳞癌患者的转化治疗方面也有免疫治疗的参与。我国学者根据放化疗和免疫治疗可能发挥协同作用的机制，巧妙地设计了NEXUS-1研究。同步放化疗可最大限度杀伤肿瘤细胞，期间肿瘤细胞出现免疫原性死亡，抗原递呈细胞可将这些肿瘤抗原递呈至T淋巴细胞，使T淋巴细胞变为具有识别肿瘤的杀伤细胞，而免疫治疗有增强这些活化的T淋巴细胞作用，二者联合达到协同作用。在NEXUS-1研究中对接受同步放化疗后疾病未进展患者给予2个周期替雷利珠单抗治疗，然后评估手术切除的可能性。胸外科专家评估可进行根治性手术切除则进行手术治疗，术后未达到病理完全缓解者则进行替雷利珠单抗辅助治疗1年。在最初纳入的30例患者中有21例进行手术切除，其中20例为R0切除，显示了该疗法广阔的治疗前景。

对于那些外科医生认为可以直接手术或可切除的患者，新辅助化免治疗方面也取得了一定进展。ESCORT-NEO/NCCES01是一开放的随机对照Ⅲ期临床研究，目的是探索在标准新辅助化疗基础上联合免疫治疗是否可提高病理完全缓解（pCR）率和延长无事件生存时间（EFS），中期分析发现在标准化疗基础上联合免疫治疗可提高pCR率，由于随访时间尚短，中位EFS时间尚未达到。另一相对大样本的临床研究为HCHTOG1909研究，该研究的目的是探索在标准新辅助化疗基础上联合免疫治疗是否可以延长EFS，已发表结果表明，在1年EFS方面两组患者之间具有差异（p=0.05），同样因随访时间短，中位EFS尚未达到。

这两项研究结果表明在新辅助化疗基础上联合免疫治疗可提高pCR率，然而由于这两项研究新辅助治疗周期均为2周期，少于标准的3-4周期，由于对照组治疗不足两组患者之间的疗效可能被放大，另外就是这两项研究均不能回答新辅助化免治疗是否由于标准的新辅助同步放化疗。

尽管如此，由于研究的创新性，以及pCR率的明显提高，其研究结果已经发表在权威杂志上，表明新辅助化免治疗具有非常广阔的发展前景。

赵玲娣教授：目前预测免疫治疗疗效较为成熟的标志物是PD-L1的表达，然而，不同厂家生产的抗体在检测结果上可能并不完全一致，目前许多医院采用22C3抗体来检测PD-L1 CPS的表达，而在替雷利珠单抗的临床研究中则用的是PD-L1 TAP的表达，导致不同研究中不同PD-L1表达亚组之间进行合并分析时存在差异。如此，相较于其他的标志物来说，PD-L1的表达检测相对较为成熟且应用较广。

在Keynote-590研究进行的亚组分析表明，在PD-L1 CPS＜10患者生存时间尽管延长，然而其95%可信区间超过1，未达到统计学意义。同样，在Checkmate-648研究中，在PD-L1 CPS＜1患者中OS的获益也未达到统计学意义。因此在临床治疗过程中，根据PD-L1 CPS表达水平对患者进行精准治疗，有利于提高临床疗效，对于那些PD-L1低表达患者，在化疗基础上联合单一的PD-1/PD-L1抗体可能并不能延长患者生存期，对这类患者来说可能在化疗基础上联合抗PD-1/CTLA-4的双抗或者联合抗PD-1/VEGF的双抗有助于提高临床疗效。

除了PD-L1之外，TMB也是一个重要的指标。不过，TMB的检测存在一定复杂性，例如检测方法的差异（包括panel的大小、生信算法）、样本的治疗以及测序的深度等，这些因素都会影响TMB的数值，因此TMB在指导临床治疗方面尚需进一步完善，包括制定同意的检测标准、针对不同的癌肿和人群优化TMB阈值等。

在食管癌领域，除了PD-L1和TMB之外，还有其他一些标志物值得探索。例如，Trop2在其他肿瘤的临床试验中表现出了良好的效果，其在食管癌中的表达情况也值得关注。此外，食管腺癌中可能有一部分患者存在HER2的表达，而食管鳞癌患者的HER2表达率虽然较低，但是否需要对其进行检测，仍是一个值得探讨的问题。另外，包括EGFR表达、ctDNA、肿瘤浸润淋巴细胞等在食管鳞癌中的研究也需进一步深入。

目前在这些标志物的检测和应用方面还存在许多误区需要进一步探索，但相关研究还不够清晰。由于中国是食管鳞癌发病率较高的国家，而国外的研究主要集中在腺癌，因此在食管癌标志物的研究方面，需要我们中国人付出更多努力，以填补相关研究的空白。