Diabetes Care：糖皮质激素受体拮抗剂为难治性 2 型糖尿病提供降糖新路径——CATALYST随机、安慰剂对照研究

糖尿病一线及联合治疗药物越来越丰富，但在真实世界中，高达20%以上的2型糖尿病（T2D）患者，即使联合多种降糖药物，HbA1c仍难以达标。传统上，作为“难治性T2D”，常归因于胰岛素抵抗加重、胰岛β细胞功能衰弱、肥胖等原因。然而近年研究发现，这部分患者中伴发“隐性内源性高皮质醇血症”者占比可达二至三成。高皮质醇可通过加重胰岛素抵抗、促进肝糖输出、抑制β细胞功能，进一步导致代谢异常和并发症风险升高。

常规高皮质醇血症，如库欣综合征，临床表现两极分化，不典型者在T2D群体中极易被忽视。然而，即便无典型库欣体征，轻中度高皮质醇血症同样引发明显代谢紊乱。因此，如何识别出这类人群，并利用特异性药物进行干预，成为当前内分泌及代谢疾病管理的新方向。

近日，发表在Diabetes Care杂志的一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，系统评估了糖皮质激素受体拮抗剂mifepristone在内源性高皮质醇血症合并难治性2型糖尿病患者中的疗效和安全性。作者团队包括国际著名糖尿病专家、内分泌及代谢领域的多中心协作组。研究结论首次明确，针对这类人群进行高皮质醇血症筛查及皮质醇定向治疗，可为血糖控制提供有效的新路径。

研究共纳入136例18-80岁，符合以下条件的受试者：

• 明确2型糖尿病，且//难以控制（HbA1c 7.5%-11.5%）//如下至少一项：

  1. 接受3种及以上口服降糖药；

  2. 使用胰岛素及其他降糖药；

  3. 超过两种降糖药、合并一项及以上糖尿病微血管/大血管并发症；

  4. 合并高血压、共用2种或以上降糖及降压药物。

• 确诊高皮质醇血症：1mg地塞米松抑制试验后Cortisol >1.8 μg/dL（排除假阳性干扰）。

• 按照有无肾上腺影像学异常（CT）分层。

干预及观察终点

• 2:1随机分组分配至**mifepristone组（91例，300-900mg/d 递增调节）**与安慰剂组（45例），治疗24周。

• 主要终点：24周时HbA1c的变化

• 次要终点：降糖/降压药物调整，体重、BMI、腰围、空腹血糖、血脂及血压等变化；安全性不良事件监测。

HbA1c变化趋势图

研究结果

1. 主要终点——HbA1c显著改善

• 实验组基线HbA1c为8.62%，安慰剂组8.41%。24周后，mifepristone组HbA1c下降至7.12%，安慰剂组变化微小。

• 统计分析显示，两组HbA1c变化的最小二乘均值（LSM）差异为-1.32%（95%CI -1.81至-0.83，P<0.001），显示较强统计学意义。

• 不论患者是否存在肾上腺结构异常，干预获益相似（分别为-1.41%、-1.29%）。

2. 体重、BMI和腰围等代谢参数全面改善

• mifepristone组患者体重平均下降4.4kg，BMI下降1.47kg/m²，腰围减少5.2cm，安慰剂组变化不明显。

• 体重、BMI和腰围指标下降均具有统计学意义。

• 降糖药物剂量亦大幅减少——尤其快速、长效胰岛素及磺脲类降糖药在12周内30-50%患者可下调/停用。

3. 其他代谢和心血管指标变化

• mifepristone干预组总胆固醇、LDL、VLDL、三酰甘油均出现下降，HDL亦有所降低，但安慰剂组无明显变化。

• 安慰剂组血压变化不大，mifepristone组收缩压平均上升8mmHg，且血压升高与低钾血症部分相关。

4. 安全性和不良事件

• mifepristone组任何级别不良事件发生率高达94.5%，严重不良事件31.9%（主要为低钾血症、外周水肿、疲劳、恶心、呕吐、头痛等）。

• 29.7%出现低钾血症；13.2%需减量，28.6%因不良事件停药；血压升高现象促进钾利尿剂（螺内酯）使用增加。

• 糖皮质激素撤退相关的症状（如疲劳、肌无力、恶心）常见，但总体可控；未报告肾上腺危象。

• 3例SGLT2i用户出现“正常血糖性酮症酸中毒”，均快速恢复。

治疗中出现的不良事件概述，以及在≥5%参与者中发生的治疗相关不良事件汇总

研究价值与意义

CATALYST这一临床试验为难治性2型糖尿病患者提供了一个新的诊疗范式。当多药联合降糖无效时，应主动筛查潜在的高皮质醇血症。本研究揭示，“隐性”高皮质醇在该患者群体中比例极高（约1/4），并且多为非典型库欣表现，容易漏诊。

最重要的是，针对上述病因，采用激素受体拮抗剂如mifepristone进行皮质醇定向治疗，可以明显改善患者糖代谢和体重、腰围等心血管危险因素，这为临床医生提供了循证依据。此外，本研究还提示：该类特殊人群降糖药物剂量可能迅速减少，临床需警惕低血糖风险以及mifepristone相关的不良反应。

安全性方面，虽然mifepristone相关不良事件多见，但大多可以通过监测和主动干预（如提前补钾、加用螺内酯、降低降糖药剂量等手段）予以管理。未来如能优化管理流程，有望进一步降低撤药率，提高受益人群的生活质量和长期预后。

原始出处

DeFronzo RA, Fonseca V, Aroda VR, et al. for the CATALYST Investigators. Inadequately Controlled Type 2 Diabetes and Hypercortisolism: Improved Glycemia With Mifepristone Treatment. Diabetes Care. 2025;00(00):1-9. doi:10.2337/dc25-1055