Cell Discov | 靶向BSG抗体：调节肿瘤代谢与免疫反应的新策略

在肿瘤学领域，乳酸代谢与免疫反应之间的复杂相互作用一直是研究的热点。乳酸不仅是糖酵解的产物，还在肿瘤发展和免疫反应中扮演着关键角色。基质金属蛋白酶（MMPs）和单羧酸转运蛋白（MCTs）在调节乳酸的跨膜运输中起着重要作用。其中，MCT1和MCT4是管理细胞乳酸动态的关键转运蛋白，而基辛（Basigin，BSG）作为MCT1和MCT4的辅助亚基，确保它们在细胞膜上的正确定位和功能。尽管针对BSG的抗体在抗肿瘤治疗中显示出潜力，但其作用机制尚不清楚。本文旨在揭示BSG抗体如何通过调节MCTs的活性来影响肿瘤代谢和免疫反应。

近日，国际权威期刊Cell Discovery上在线发表了题为“A basigin antibody modulates MCTs to impact tumor metabolism and immunity”的最新研究成果，该研究发现，BSG能够正向调节MCT1和MCT4的活性，促进乳酸的跨膜运输。研究团队开发了一种名为6E7F1的单克隆抗体，能够将BSG转变为MCT1和MCT4的负向调节因子，从而抑制乳酸运输，增强抗肿瘤免疫反应。通过冷冻电镜结构分析和分子动力学模拟，研究揭示了BSG的细胞外Ig2结构域和跨膜结构域通过变构机制调节MCT1活性。6E7F1通过降低BSG的Ig2结构域的灵活性和减弱BSG跨膜结构域与MCT1之间的相互作用，减少了MCT1的转换率。这些发现不仅强调了BSG抗体在抗肿瘤治疗中的潜力，还突出了通过调节代谢和免疫反应来对抗肿瘤的价值。

研究团队首先通过荧光通量实验发现，小鼠BSG（mBSG）能够增强小鼠MCT1（mMCT1）和小鼠MCT4（mMCT4）的活性。这一结果表明，BSG不仅是MCTs的分子伴侣，还能正向调节它们的活性。这一发现为后续开发能够调节MCTs活性的抗体奠定了基础。

研究团队进一步筛选出一种名为6E7F1的单克隆抗体，该抗体能够特异性结合mBSG的Ig2结构域，并将其转变为MCT1和MCT4的负向调节因子。6E7F1抗体通过减少乳酸运输，降低癌细胞的活性，并在免疫缺陷小鼠中减缓肿瘤生长。此外，6E7F1还能够激活免疫反应，增强T细胞的抗肿瘤活性。通过与已知的MCT1抑制剂AZD3965进行比较，6E7F1显示出类似的抑制效果，并且两者联合使用能够达到与单独使用全浓度抑制剂相似的效果，为MCT1抑制策略提供了新的选择。

研究团队进一步测试了6E7F1和AZD3965对多种癌细胞系（包括人类A549非小细胞肺癌细胞、小鼠B16F10黑色素瘤细胞和小鼠A20淋巴瘤细胞）的抑制效果。结果表明，在缺氧条件下，6E7F1和AZD3965能够显著降低A549和B16F10细胞的活性，并减少细胞外乳酸浓度。此外，6E7F1还能够通过增强CD8+ T细胞的活性和减少调节性T细胞（Tregs）的比例来增强抗肿瘤免疫反应。这些结果表明，6E7F1不仅能够抑制肿瘤生长，还能够通过调节免疫反应来增强抗肿瘤效果。

研究团队进一步利用非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤类器官（NSCLC-PDOs）来评估6E7F1的抗肿瘤效果。结果显示，6E7F1对所有测试的NSCLC-PDOs均表现出比其他药物更高的敏感性，表明同时抑制MCT1和MCT4的效果优于单独抑制MCT1、MCT4或乳酸脱氢酶A（LDHA）。此外，研究还发现6E7F1能够显著改变NSCLC-PDOs的代谢途径，包括淀粉和蔗糖代谢、甘油磷脂代谢、脂肪酸生物合成等。这些代谢变化可能与6E7F1的抗肿瘤效果密切相关。

综上所述，本研究通过开发一种新型的BSG抗体6E7F1，揭示了BSG在调节MCT1和MCT4活性中的关键作用，并展示了6E7F1在抑制肿瘤生长和增强抗肿瘤免疫反应中的潜力。通过冷冻电镜结构分析和分子动力学模拟，研究团队进一步揭示了6E7F1的作用机制，为未来的抗肿瘤治疗提供了新的靶点和策略。这些发现不仅为BSG抗体在抗肿瘤治疗中的应用提供了理论基础，还为开发新型的抗肿瘤药物提供了新的方向。未来的研究将进一步探索BSG抗体在不同肿瘤类型中的应用，并优化其治疗效果。

图 6E7F1抑制mMCT1的机制

原始出处：

A basigin antibody modulates MCTs to impact tumor metabolism and immunity. Cell Discov. 2025 May 6;11(1):44. doi: 10.1038/s41421-025-00777-1. PMID: 40324980; PMCID: PMC12053622.