Lancet Oncology：儿童继发肿瘤风险主要由治疗方式和基因决定，生活习惯影响很小

继发肿瘤（SNs）是儿童癌症幸存者的首要死因，其风险比普通人群高4倍。现有研究虽确认放疗/化疗的剂量与部位（如颅脑放疗增加脑膜瘤风险）、遗传易感性以及生活方式（如吸烟、肥胖等）是已知风险因素，但从未量化各因素的贡献度。现有指南（如COG指南）依赖相对风险（RR）制定筛查策略，但RR无法反映因素流行率对疾病负担的影响（如高RR但低流行的因素实际贡献小）。尚无研究基于各类风险因素（治疗、遗传、生活方式）对SN疾病负担的量化贡献开展评估，阻碍精准预防策略制定。

近日，由 Yadav Sapkota 和 Yutaka Yasui 集结了圣裘德儿童研究医院和儿童癌症幸存者研究（CCSS）两个顶尖团队，发表于 Lancet Oncology 题为 Contributions of cancer treatment and genetic predisposition to risk of subsequent neoplasms in long-term survivors of childhood cancer: a report from the St Jude Lifetime Cohort and the Childhood Cancer Survivor Study 的文章，团队整合北美两大长期随访队列（SJLIFE和CCSS），共12,344例儿童癌症幸存者样本，基于其详尽的临床治疗、遗传及生活方式等数据进行综合分析，揭示放疗和遗传易感性是SNs的主要驱动因素，生活方式因素影响极小（与普通人群相反）。

研究首次采用“归因分数”概念，结合两个前瞻性队列（SJLIFE和CCSS），覆盖1962-2012年诊断的幸存者。分析时采用分段指数模型处理年龄效应，并区分治疗暴露（放疗部位/化疗药物剂量）、多基因风险评分（PRS）和生活方式因素等，其中对PRS的处理：既用泛癌PRS，也用特定癌种PRS（如乳腺癌313个位点），且参考普通人群三分位数定义高危组。研究设计总体如下：

1.队列选择：

SJLIFE：4,401名幸存者（1962–2012年诊断），中位随访24.2年。

CCSS：7,943名幸存者（1970–1999年诊断），中位随访28.0年。

2.纳入标准：儿童癌症确诊后存活≥5年，提供生物样本用于遗传分析。

3. 排除：接受造血干细胞移植者（避免混杂）。

4.关键变量：首发SNs（包括继发恶性肿瘤SMNs和良性肿瘤如脑膜瘤）。

5. 风险因素：

1）治疗暴露：放疗部位（颅脑/颈部/胸部等）和化疗药物累积剂量（烷化剂/蒽环类等）。

2）遗传风险：基于179个常见遗传变异进行泛癌多基因风险评分PRS。癌种特异性PRS（如乳腺癌313个变异、甲状腺癌12个变异）。致病性/可能致病性基因突变（癌症易感基因）。

3）生活方式：吸烟、饮酒、肥胖、体力活动、饮食（健康饮食指数）。

6.统计方法：

1）多变量分段指数模型（Multivariable piecewise-exponential models）：计算相对风险（RR）及95% CI。

2）估计归因分数（Attributable Fraction, AF）：比较实际风险与假设去除某因素（如无放疗/低PRS）的预期风险差异。公式：AF = (P_obs - P_hyp) / P_obs（P为SN发生概率总和）。

7.分层分析：按性别、年龄（<35岁 vs ≥35岁）、遗传血统（欧洲 vs 非洲裔）分组。

8.敏感性分析：生活方式因素的不同分类方式（二分类 vs 连续变量）。

9.研究结果发现：

1）年龄差异：≥35岁幸存者中放疗贡献更高（SNs AF 44.7% vs <35岁 40.0%）。

2）遗传血统差异：欧洲裔非黑色素瘤皮肤癌的遗传AF更高（28–34% vs 非洲裔2–8%）。

3）基因突变：致病性变异对肉瘤贡献27%，但对其他SNs影响微弱。

4）最震撼的是放疗贡献率：在脑膜瘤中高达91%，远超化疗（仅8%）。

5）遗传因素贡献度分布极不均衡——甲状腺癌52% vs 脑膜瘤仅1%。这解释为何某些幸存者尽管接受相同治疗却出现不同结局。而生活方式因素整体影响微弱（肥胖相关脑膜瘤除外），这与普通人群癌症风险模式截然不同。

在SJLIFE和CCSS队列儿童癌症幸存者研究中，儿童癌症5年幸存者中暴露于较高水平的癌症治疗（包括放疗和化疗）和遗传风险升高（一般人群多基因风险得分的前66%）导致的SNs（A）和SMNs（B）比例。SN=继发肿瘤。SMNs=继发恶性肿瘤。

在来自SJLIFE和CCSS队列的儿童癌症5年幸存者中，暴露于较高水平的癌症治疗（包括放疗和化疗）和遗传风险升高（普通人群多基因风险得分的前66%）导致的继发性非黑色素瘤皮肤癌、乳腺癌、甲状腺癌、脑膜瘤和肉瘤的比例情况。

本研究通过两大前瞻性队列，虽以欧裔为主（>80%），未纳入造血干细胞移植者，但首次系统量化了儿童癌症幸存者继发肿瘤的归因风险，确立了放疗暴露与遗传易感性的主导作用，颠覆了生活方式主导癌症风险的常规认知。结果为个体化生存照护提供了数据基石，推动后续指南更新纳入PRS分层（如COG指南），优化资源分配（如对高归因分数人群优先筛查），强调未来需结合治疗史与遗传背景制定精准防控策略。