Diabetes Care：SGLT2抑制剂对MODY3与2型糖尿病患者尿糖排泄影响相当

青少年的成年起病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)是一种异质性的单基因糖尿病，其中MODY1、MODY2和MODY3是常见的MODY亚型。MODY3由HNF1A基因的致病变异引起，是一种常见的单基因糖尿病亚型。HNF1A是一种关键的转录因子，调控胰岛β细胞功能，同时参与肾脏近端小管对葡萄糖共转运蛋白基因（SLC5A2）的表达调控。文献报道HNF1A缺失或突变小鼠模型及人肾脏细胞中SGLT2表达降低，与糖尿病患者因血糖升高而出现的尿糖排泄阈降低相符。因此，MODY3患者的葡萄糖尿液排泄增多被推测与SGLT2表达减少相关。

考虑到现代口服降糖药中SGLT2抑制剂对血糖控制的明显优势，有关其在MODY3患者中的应用前景受到关注。但由于潜在的SGLT2表达下调，其疗效是否会受到限制尚未明确。此外，以往对尿糖排泄的研究多基于自发血糖水平，缺少稳态葡萄糖水平条件下的系统评估。

近期，发表于Diabetes Care杂志的一项研究，探讨了SGLT2抑制剂在MODY3患者中对尿糖排泄的影响，旨在揭示潜在的低表达SGLT2对药物疗效的影响。

本研究招募了11位HNF1A-MODY患者（平均年龄49岁，肾小球滤过率GFR平均约113 mL/min）和10位2型糖尿病患者（平均年龄63岁，GFR约103 mL/min）。采用随机、双盲、交叉设计，参与者接受两次钳夹试验，间隔7天以上。每次试验中，给予25 mg口服恩格列净或安慰剂，2小时后进行为期3小时的高血糖钳夹，葡萄糖目标浓度逐步升高（10、14、18 mmol/L，每阶段持续1小时）。期间采集血液与尿液样本，测定尿糖排泄及相关代谢指标，GFR经99mTc-DTPA清除率精确测定。

研究结果

针对3小时高血糖钳夹实验，SGLT2抑制剂显著增加了尿糖排泄，HNF1A-MODY组从安慰剂期间的平均9.7克增加至34.2克；2型糖尿病组尿糖排泄从5.6克提升至29.1克。两组增幅无统计学差异（P=0.6）。经GFR调整的尿糖排泄数据亦支持此结论，说明肾功能差异并非主要影响因素。

此外，肾脏葡萄糖重吸收量和肾脏葡萄糖阈值两组间无显著差异，说明即便HNF1A-MODY患者可能存在SGLT2表达受限，其实际肾脏葡萄糖再吸收功能与2型糖尿病患者相当。伴随尿糖排泄增加，尿液量明显上升，且血浆钾水平在使用SGLT2抑制剂后轻度下降，但血浆钠浓度保持稳定。内源性胰岛素分泌指标（血浆C肽）和胰高血糖素水平在SGLT2抑制剂作用下未见明显变化，两组间基线及干预后均保持差异一致。

图：尿糖排泄及经GFR调整尿糖排泄在安慰剂和SGLT2抑制剂条件下，HNF1A-MODY和2型糖尿病患者各个高血糖钳夹阶段的变化曲线

图：实验期间两组患者血浆葡萄糖、C肽及胰高血糖素随时间的动态变化，比较安慰剂和SGLT2抑制剂两种条件下的曲线

讨论与研究意义

本研究基于随机、双盲、交叉设计及精确的高血糖钳夹技术，解决了HNF1A-MODY患者SGLT2表达下降对SGLT2抑制剂疗效影响的临床疑问。尽管动物模型及细胞实验均提示HNF1A调控SGLT2表达，且突变导致表达下调，但本研究发现，在人为严格控制血糖条件下，MODY3患者尿糖排泄及对SGLT2抑制剂的反应与2型糖尿病患者相近，提示其SGLT2表达或功能不足对药物疗效影响有限。

此外，研究测量了涉及肾小球滤过率的变化，保证了尿糖排泄数据的准确性，排除了机体肾功能差异的主要干扰。这尤其重要，因为尿糖排泄量在很大程度上取决于滤过葡萄糖负荷。

值得注意的是，HNF1A-MODY患者尿糖排泄阈值虽然被认为较低，但本研究中钳夹期间尿糖排泄及阈值两组并无显著差异，或许反映了患者异质性，包括不同突变位点和个体间基线差异。此外，单一患者极端数据提示存在变异，提示未来研究可探讨HNF1A突变类型对肾脏葡萄糖处理功能的具体影响。

临床层面，本研究为SGLT2抑制剂作为MODY3治疗的潜在选择提供了重要依据。目前MODY3患者临床首选口服遗传性糖尿病治疗药物为磺酰脲类，但存在低血糖风险及体重增加问题。SGLT2抑制剂具有较低低血糖风险、改善心肾结局等优点，但在单基因糖尿病中的证据有限。本研究结果鼓励临床试验进一步评估SGLT2抑制剂的安全性及长期疗效。

最后，本研究的限制包括样本量较小，可能限制对微小差异的检出能力；尿液收集依赖自愿排尿，存在残余尿液带来的不确定性；且研究未探讨长期使用SGLT2抑制剂的临床结局。

未来研究方向可聚焦于大样本、多中心设计的临床试验，观察长期SGLT2抑制剂对HNF1A-MODY患者血糖、体重、低血糖发生率及心肾保护效应，进一步明确其在单基因糖尿病治疗中的定位。同时，分子机制研究有助于阐明HNF1A突变对SGLT2及其他葡萄糖转运蛋白表达的具体调控路径。

原始出处

Maagensen H, Jensen JS, Høyerup SO, et al. Effect of SGLT2 Inhibition on Glucosuria During a Hyperglycemic Clamp in HNF1A-MODY and Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2025;48(9):1–9. doi:10.2337/dc25-0737