【论肿道麻】Nature Reviews Cancer:代谢紊乱相关癌症中的巨噬细胞和T细胞

癌症和代谢性疾病已成为全球主要的健康挑战。更多证据表明，代谢性疾病会增加癌症发生的风险。2024年10月Daniel Taranto等人在《Nature Reviews Cancers》发表了题为《Macrophages and T cells in metabolic disorder-associated cancers》的综述，该综述重点关注了巨噬细胞和T细胞，并总结了其与代谢性疾病和癌症之间的相互作用，并讨论了代谢调节疗法如何调节免疫表型从而影响癌症的发生与进展。

由于生活方式、饮食习惯和遗传倾向等多种因素，代谢性疾病的发病率正在逐年上升，已成为世界主要健康问题之一(图1a)。本文讨论的代谢性疾病主要包括三种:肥胖；代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）；2型糖尿病（T2D）。

细胞、组织和器官水平上代谢产物组成的改变是代谢性疾病的决定性但尚不清楚的特征之一 (图1b)。代谢紊乱的患者通常表现为脂质、糖类和氨基酸的改变(图1b)。现代饮食热量过剩和营养不均衡的特点又进一步影响了代谢功能障碍人群对能量的加工和利用，并最终导致多种生化过程出现异常，不仅加剧了心血管和神经退行性疾病的风险，而且促进了肿瘤的发生。代谢紊乱也会调控肿瘤发生，影响癌症治疗的效果(图1c)。这表明有必要揭示代谢紊乱相关的代谢失衡是如何影响肿瘤发生的。

肿瘤微环境(TME)内参与代谢合作和竞争的细胞包括免疫细胞，它们在肿瘤的发生、进展和转移中起决定性作用。重要的是，肥胖、MASLD、MASH和T2D与局部及全身免疫功能障碍(图2)和慢性炎症有关；而炎症也是癌症发生和进展的一个公认驱动因素，因此，代谢紊乱相关的免疫表型改变是代谢紊乱相关癌症发生的可能机制之一。

代谢紊乱中的巨噬细胞

巨噬细胞的表型可塑性

巨噬细胞强大的表型可塑性是它们处理环境信息并相应地调整其表型的能力的基础。巨噬细胞的表型复杂性长期以来被过度简化为两种状态：M1样促炎抗肿瘤的巨噬细胞和M2样促伤口愈合抗炎促肿瘤的巨噬细胞。后者通常高表达CD36，并倾向于脂肪酸氧化和氧化磷酸化，而前者则依赖于糖酵解。

同样，巨噬细胞在代谢性疾病中具有不同的表型(图2a)。在高脂饮食喂养的肥胖伴代谢功能障碍的小鼠中，脂肪组织巨噬细胞对棕榈酸酯的反应表现出两种炎症状态共存的特征，包括过表达促炎细胞因子和高表达CD36(参与脂质摄取)和ABCA1（参与胆固醇外排）。髓系细胞表达触发受体（TREM2）阳性巨噬细胞是脂质相关巨噬细胞(LAMs)的一个亚群，近期在多个器官及病理状态中被发现。在高脂饮食喂养小鼠中，TREM2+ LAMs通过TREM2+依赖性机制抑制脂肪细胞肥大，并预防高胆固醇血症和葡萄糖耐受不良。在另一模型中，TREM2通过在巨噬细胞中的上调表达肝细胞来源的鞘氨醇-1磷酸(S1P)，随后通过吞噬作用清除死亡的脂肪肝细胞，从而防止过度炎症。

图1：代谢紊乱通过代谢物失衡促进癌症发展

巨噬细胞的个体发育

稳态环境中，组织驻留巨噬细胞可以来源于具有自我更新能力的胚胎前体，或血液来源单核细胞的局部分化。在组织损伤、代谢紊乱和癌症时，这种平衡会转向单核细胞来源(图2a)，然而其对巨噬细胞表型的影响仍在研究中。例如，在高脂饮食喂养的小鼠中，脂肪组织中的巨噬细胞据估计主要来自单核细胞，这些巨噬细胞表现出促炎表型，并可以增加骨髓中单核细胞的产生。胰岛中，巨噬细胞的维持不依赖于循环单核细胞而是通过自我更新来实现，这种平衡是否在T2D中发生改变仍有待全面阐明。

在MASLD和MASH中，研究表明脂肪肝中大多数组织驻留库弗细胞来自单核细胞。在高脂饮食喂养小鼠中，巨噬细胞会丧失TIM4的表达（一种组织常驻巨噬细胞的标志），并上调包括TREM2在内的脂质相关基因表达。单核细胞来源的库弗细胞在MASH中可加重肝损伤，炎症水平更高，在处理脂质过载和协助肝细胞脂质储存方面比胚胎来源的库弗细胞效率更低。尽管胚胎源性巨噬细胞在MASH背景下仍有局部增殖，但它们的自我更新能力和存活可能会因内质网应激和氧化应激的积累而受到损害。

促炎巨噬细胞极化时的代谢物

巨噬细胞能适应其周围环境中代谢物的变化，这表明与代谢紊乱相关的代谢物改变可以调节其丰度和表型(图2a-c)。CCL2是一种单核细胞趋化因子，其在肥胖小鼠模型中可诱导巨噬细胞浸润到脂肪组织中，并与甘油三酯等代谢紊乱标志物呈正相关。脂肪组织中冠状结构相关巨噬细胞高表达的极低密度脂蛋白受体可促进脂质摄取，进一步诱导巨噬细胞表达CCL2、IL-1β和TNF，从而加剧肥胖小鼠脂肪组织炎症、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。在高胆固醇血症小鼠模型中，氧化磷脂的摄取驱动巨噬细胞向促炎表型转化，维持全身性炎症并可能加剧包括MASH在内的其他代谢紊乱。

在肥胖患者和高脂饮食喂养小鼠的脂肪组织中，由于谷氨酰胺合成酶表达降低，谷氨酰胺水平降低(图1b)。低谷氨酰胺合成酶表达与脂肪组织的促炎特征相关。补充谷氨酰胺可降低小鼠脂肪组织中CCL2的表达和CD11C+巨噬细胞的比例，同时在体外试验中降低人源巨噬细胞IL1-β和IL6的表达。这表明谷氨酰胺在代谢紊乱中具有调控巨噬细胞极化的作用。

巨噬细胞介导的MASLD向MASH转换的调节

MASLD肝脏中的巨噬细胞暴露于过多信号从而加剧疾病进程并进展到MASH(图2d)。MASLD的局部巨噬细胞激活还会增强对含有胆固醇晶体脂滴的脂肪变性肝细胞的吞噬。一旦被激活，促炎巨噬细胞会促进ROS释放、星状细胞活化和纤维化积累，从而支持向MASH的转变。

过度营养和肥胖通过破坏TREM2+巨噬细胞进一步促进MASLD向MASH转变的炎症级联反应。在营养过剩时，坏死肝细胞释放的DAMPs诱导肝脏分泌TNF和IL-1β，从而破坏巨噬细胞TREM2受体，阻碍吞噬作用清除死亡细胞，并最终进展到MASH。TREM2缺陷的巨噬细胞也表现出脂质处理能力缺陷，并会加剧MASH中的局部纤维化和细胞死亡。这些研究强调，炎症和营养过剩可以改变巨噬细胞的功能，并最终调节MASLD向MASH的演变。

巨噬细胞介导的T2D发病机制的调节

巨噬细胞可以通过分泌TNF和IL-1β促进β细胞功能障碍、胰岛素抵抗和局部胰腺炎症(图2e)。血脂异常可能加剧这一过程，因为棕榈酸盐可以诱导β细胞介导的巨噬细胞募集和巨噬细胞源性IL-1β分泌，也可能诱导巨噬细胞代谢重编程从而加剧促炎细胞因子的分泌。

图2：代谢物失衡通过改变免疫细胞表型促进致癌转化

代谢紊乱相关癌症中的巨噬细胞

巨噬细胞通过代谢调节塑造肿瘤发生

越来越多的证据表明，LAMs在代谢紊乱和癌症的发生发展中起着重要作用。乳腺癌患者中，LAMs与预后较差相关。在前列腺癌小鼠中，高脂饮食被证明可以驱动LAM形成。在这种情况下，癌细胞来源的IL-1β促进肿瘤相关巨噬细胞(TAM)胶原结构受体(MARCO)的表达，导致MARCO驱动的LDL摄取、CCL6的下游分泌和癌细胞迁移；阻断MARCO可抑制肿瘤生长和侵袭。有趣的是，脂肪酸结合蛋白4 (FABP4)，一种脂质摄取和代谢的调节因子，在乳腺癌和肥胖患者的脂肪组织（包括巨噬细胞）中增加，其与游离脂肪酸结合可促进巨噬细胞NF-κB活化并释放IL-6，促进小鼠乳腺癌进展。至关重要的是，FABP4也与驱动巨噬细胞胆固醇积累有关，并且巨噬细胞特异性FABP4缺失可导致动脉粥样硬化小鼠模型中炎症细胞因子分泌减少。

研究表明，不同的胆汁酸也可以不同的方式影响巨噬细胞的极化，脂肪饮食诱导产生的胆汁酸对代谢紊乱相关癌症的影响仍有待充分研究。值得注意的是，巨噬细胞来源的代谢物可以塑造局部环境，使其更具促癌作用，并进一步加剧炎症。

巨噬细胞在MASH诱导的HCC中的作用

巨噬细胞引发的炎症被认为是MASH诱导HCC的关键要素（图2d）。例如，在小鼠MASH模型中，高脂饮食可以促进肝脏免疫细胞浸润、肝损伤、氧化应激和ER应激，进而促进巨噬细胞分泌TNF，驱动MASH向HCC转变。在MASH的富脂环境中这种炎症反应可能会进一步加剧，因为游离脂肪酸能刺激肝脏巨噬细胞分泌TNF，导致肝细胞内脂滴积聚。在MASH小鼠中，高果糖饮食诱导肠上皮细胞ER应激，从而导致肠道屏障恶化，使得细菌易位到肝脏，并激活肝巨噬细胞上的Toll样受体4。在体外实验中，果糖还可通过增强单核细胞和巨噬细胞对内毒素的反应来诱导其分泌IL-1β，这可能会引发局部促癌炎症。最新研究表明，靶向ER应激和TNF的治疗策略用于MASH和MASH诱导的HCC的小鼠和患者是有前景的。

尽管本文描述了最新的进展，但巨噬细胞在MASH-HCC演变中的明确作用需要进一步研究，并且必须考虑到TAM的异质性以及巨噬细胞在HCC前的肝脏疾病中的相对作用。

巨噬细胞在T2D相关胰腺导管腺癌(PDAC)中的作用

尽管T2D与PDAC发病率增加相关，但这种相互联系的机制知之甚少。然而，众所周知，PDAC的发展是由巨噬细胞相关炎症引起的，表明在T2D中观察到的胰岛巨噬细胞促炎极化可能激发胰腺上皮细胞的致癌潜能。

在PDAC小鼠中，单核细胞来源的IL-1β +TAM维持着慢性炎症环境以维持肿瘤细胞的增殖和存活；在小鼠胰腺炎模型以及小鼠和人类胰腺上皮内瘤变（PanIN）中也观察到IL-1β反应的特征，这表明IL-1β可能参与PanIN向胰腺癌的转变。尽管尚未在代谢性疾病中研究巨噬细胞功能的潜在机制，但这些发现表明，促炎并分泌IL-1β 的T2D相关胰岛巨噬细胞可能促进PDAC的发展(图2e)。此外，考虑到肥胖和T2D小鼠模型中全身脂肪细胞来源的TNF水平升高，并且巨噬细胞本身是肥胖和胰岛素抵抗时TNF的主要来源，IL-1β +巨噬细胞的作用在肥胖相关T2D中可能特别重要。血脂异常时，巨噬细胞来源的前列腺素和IL-1β之间的相互作用可能会进一步加剧胰腺疾病和PDAC的进展。总之，巨噬细胞、T2D和PDAC之间的联系是多方面的，目前仍在研究中(图2e)。

代谢紊乱中的T细胞亚群

T细胞是适应性免疫中不可或缺的参与者，其数量和表型在代谢性疾病中的改变表明其具有一定的调节作用，并可能影响代谢紊乱相关癌症。

在肥胖患者和饮食诱导肥胖的小鼠模型中，T细胞表现出耗竭和功能障碍(图2b,c)。在肥胖患者中，CXCR3+ CD4+Tem细胞浸润于脂肪组织并表现出促炎表型。即使体重减轻后，肥胖相关的脂肪组织也会存在耗竭的T细胞和较少数量的Treg细胞(表1)。在ob/ob小鼠和高脂饮食喂养小鼠的脂肪组织中也观察到CD4+T细胞和Treg细胞的数量减少和CD8+T细胞的增多。

CD4+T细胞不同亚群参与MASLD和MASH的发病机制。例如，Th1细胞对氧化应激相关抗原的应答可以通过诱导促炎巨噬细胞的激活而加剧MASH的进展。同样，糖酵解依赖性CXCR3+ Th17细胞丰度在肥胖症和MASH/MASLD患者和小鼠的肝脏中增加，并通过释放促炎细胞因子和促进巨噬细胞浸润而加剧MASH进展。

不同的T细胞亚群在T2D中也有参与。与健康受试者相比，合并肥胖的T2D患者的Th17细胞数量及其促炎能力全身性增加(图2e)。阻断脂肪酸氧化而非糖酵解可以驱动Th17介导的促炎细胞因子分泌；这种对脂质代谢的依赖表明，即使控制血糖，增加循环游离脂肪酸仍可能维持Th17驱动的T2D炎症。事实上，T2D患者表现出衰老CD4+和CD8+T细胞数量增加、迁移能力受损、葡萄糖摄取降低。总的来说，这些研究表明，代谢紊乱在局部和全身水平上对T细胞功能都有显著影响并进而塑造宿主对癌症的易感性。

代谢紊乱相关癌症中的T细胞

代谢产物塑造T细胞功能

T细胞在激活后会经历代谢重编程等改变，这些改变特别容易受到周围环境代谢产物的影响(图2b,c)。考虑到代谢紊乱中发生的代谢物改变(图1b)，预计这些代谢产物可以调节T细胞状态(图2b,c)从而影响肿瘤的发生。

代谢紊乱相关的氨基酸失衡可以调节T细胞的功能(图1b)。例如谷氨酰胺通过促进哺乳动物mTOR-C1的激活和合成谷胱甘肽来应对ROS，谷氨酰胺是l型氨基酸转运蛋白1 (LAT1)的底物而LAT1是维持T细胞活性的关键氨基酸转运蛋白。事实上， 高脂饮食喂养的肥胖小鼠表现出全身较低的谷氨酰胺水平和CD8+T细胞功能受损。补充谷氨酰胺可以改善这些小鼠脾脏中CD8+T细胞的增殖和效应功能。

脂质也可以调节T细胞的活性和分化。在黑色素瘤肺转移的小鼠模型中，肿瘤内过多胆固醇可导致CD8+T细胞的积累，促进内质网应激并随之上调免疫检查点分子，抑制其抗肿瘤潜能。在结直肠癌小鼠中也观察到类似现象，其中癌细胞源性FGF21通过促进胆固醇生物合成诱导肿瘤内CD8+T细胞中的胆固醇积累，导致其细胞毒性和抗肿瘤能力减弱。相反，消耗TME中的胆固醇或通过强制T细胞外排胆固醇导致的胆固醇缺乏被证明会阻碍T细胞增殖并促进自噬诱导的细胞凋亡。与CD4+T细胞相比，CD8+T细胞的增殖能力下降，这表明CD8+T细胞对胆固醇的依赖程度更高。且脂质对T细胞调节的影响可因氧化应激而进一步复杂化。总体而言，代谢紊乱相关的高胆固醇血症和血脂异常是否可以调节代谢紊乱相关癌症中的T细胞功能障碍仍有待确定。

T细胞在MASH诱导的HCC中的作用

在MASH患者及MASH诱导的HCC临床前模型中，肝脏和全身性CD8+T细胞数量显著增加，这些细胞在疾病进展中发挥重要且具危害性作用(图2d)。其中自身攻击性性CXCR6+CD8+T细胞亚群尤为突出，该亚群通过TNF依赖性机制促进MASH小鼠模型中肝细胞死亡，从而增加肝癌发生风险。有趣的是，TNF释放和颗粒酶B的表达依赖于高浓度醋酸盐；研究推测这些醋酸盐可能由游离脂肪酸刺激的肝细胞释放或由肠道微生物组分泌。此外，MASH-HCC临床前模型和患者对T细胞免疫治疗表现出耐药性，这种现象与CXCR6+PD-1+CD8+T细胞亚群的扩增有关，该亚群促进了肿瘤负荷的增加并缩短患者生存期，表明此类T细胞亚群在MASH诱导的HCC中具有有害作用。然而，在MUP-UpA诱导的MASH-HCC小鼠模型中，CD8+T细胞的耗竭会加速HCC进展，提示CD8+T细胞也可能对抑制MASH相关HCC进展具有保护作用。   

总之，这些发现表明CD8+T细胞对MASH诱导的HCC的影响具有环境依赖性和亚型依赖性，而CD4+T细胞表现出抗肿瘤表型。MASH相关代谢物是否参与这些过程及其具体作用机制仍有待深入探索。

表1：代谢紊乱相关免疫细胞改变及其对肿瘤发生的影响

T2D相关PDAC中的T细胞

在PDAC中，不同患者的T细胞浸润模式存在高度异质性。高CD8+T细胞丰度及其与肿瘤细胞的邻近性与患者更好的预后相关。在富含脂质的PDAC环境中，CD36+T细胞中长链脂肪酸（如棕榈酸酯）的积累损害了线粒体功能，诱发了脂毒性，从而在KC小鼠模型中促进T细胞功能障碍（图2e）。这一过程甚至在早期PanIN病变中就已发生，提示其在肿瘤发生中的重要性。

尽管CD8+T细胞在胰腺癌中发挥有益作用，特异性T细胞亚群也可能加速PDAC的进展，如CD4+Th17细胞 (图2e)，该细胞在T2D患者中循环水平升高。IL-17不仅促进PanIN的起始与进展，还在慢性胰腺炎后驱动PDAC的恶性生长（图2e）。在PDAC患者和临床前模型中，肿瘤内产生IL-17的T细胞含量增加。Th17细胞通过维持PDAC细胞上双氧化酶2 (与ROS产生有关)的表达，从而促进PDAC进展。总体而言，这些研究提供了通过促炎CD4+Th17亚群将PDAC进展与T2D相联系的证据(图2e)。

在PDAC中也观察到CD8+T细胞对疾病表型双重作用。最近发现一种新的IL-17+CD8+T细胞亚群通过成纤维细胞、癌细胞和T细胞之间的串扰加速了PDAC的进展。T2D中是否也存在IL-17+CD8+T细胞亚群，以及这是否是T2D相关胰腺癌发生的又一机制仍有待阐明。

巨噬细胞-T细胞的交互作用

多种免疫细胞的丰度、表型和致癌潜力在代谢紊乱中会发生改变(表1)。其中研究最多的可能是巨噬细胞和T细胞之间的相互作用，这对代谢紊乱相关癌症的调节具有重要意义。

一旦肿瘤形成，具有免疫抑制表型的巨噬细胞通过阻碍T细胞的抗肿瘤功能来调节肿瘤的进展(图2b,c)。这种调控机制可能通过以下两种途径实现：1、免疫检查点分子表达：例如乳酸可促使巨噬细胞向再生表型极化，诱导巨噬细胞PD-L1表达，通过与PD-1结合抑制T细胞活性。2、代谢途径：犬尿氨酸（一种在肥胖患者中增加的色氨酸代谢物）可以上调TAM上CD39的表达，后者通过产生具有免疫抑制特性的腺苷抑制T细胞功能。尽管上述研究不在代谢性疾病模型中开展，但这些代谢物在代谢紊乱疾病中均发生异常改变，因此很可能影响巨噬细胞功能及其与T细胞的互作。

在高脂饮食喂养的结直肠癌肥胖小鼠中，肥胖相关代谢产物驱动TAM表达PD-1。TAM中PD-1的激活会抑制其共刺激能力，因此阻断PD-1或特异性敲除PD-1可改善了TAM的抗原呈递能力，从而提升CD8+T细胞的抗肿瘤活性。

TREM2+TAM可抑制T细胞介导的抗肿瘤反应。TREM2基因缺失小鼠对结直肠癌和乳腺癌等多种癌症具有抵抗性，这些小鼠表现出具有T细胞趋化作用的CXCL9+巨噬细胞扩增——该标志物近期被证实与多种实体肿瘤更好的预后相关。相反，TREM2+巨噬细胞通常共表达与促癌巨噬细胞相关的分泌磷酸化蛋白1 (SPP1)。重要的是，靶向TREM2抗体可与PD-1抑制剂联用可协同增强巨噬细胞的共刺激能力，从而发挥T细胞效应功能。研究还表明，抑制TREM2能增加IFNγ诱导的免疫激活、促进CD8+ T细胞数量扩增，并提高胶质母细胞瘤对免疫治疗的反应性。然而，阻断TREM2是一种具有挑战性的治疗策略。此外，TREM2+巨噬细胞形成的分子机制仍然不清楚，因为迄今为止只有少数代谢物被确定可直接诱导TREM2表达。值得注意的是，LAM与TREM2+巨噬细胞具有相似的特征，包括免疫抑制基因的表达增加和脂质积累增强，这为其纳入LAM范畴提供了依据，但并非所有LAM都是TREM2+巨噬细胞。

巨噬细胞也可能导致TME内的代谢失调，从而对T细胞功能产生影响。TAM通常表达精氨酸酶-1 (Arg1，一种将精氨酸分解为尿素和鸟氨酸的酶)，而精氨酸对于荷瘤小鼠抗肿瘤记忆T细胞的分化至关重要。因此，巨噬细胞介导的精氨酸消耗可能会进一步降低代谢紊乱中的精氨酸水平，阻碍T细胞介导的抗肿瘤反应。巨噬细胞可以进一步将鸟氨酸催化代谢为多胺，并通过表观遗传调节加强Th谱系定向分化，同时通过抑制T细胞受体(TCR)聚类损害CD8+T细胞功能。因此，巨噬细胞在代谢紊乱相关癌症中调控T细胞应答的作用，以及代谢紊乱引起的局部和全身代谢物变化是否会影响这种交互作用，仍有待进一步探索。基于此，通过治疗手段调控巨噬细胞的募集与含量，可能对具有高癌症风险的代谢紊乱患者具有潜在应用价值。

代谢调节疗法

生活方式的改变有益于代谢性疾病 (图3a)。例如，T2D患者的MASH和高血糖在体重减轻后有所改善。然而，有益生活方式的坚持可能具有挑战性，长期维持限制性饮食往往不可持续。近几十年开发了大量针对代谢紊乱的治疗策略。本文讨论了代谢紊乱调节疗法对免疫系统的调控作用及其影响，进而揭示了以巨噬细胞重塑和T细胞靶向免疫治疗为核心的的联合治疗潜力。

饮食方法

禁食   禁食是通过暂时性限制食物实现的饮食策略。虽然禁食可能会减少热量摄入，但最近的研究表明其健康效益远超热量不足，包括：激活自噬相关的细胞修复、使胰岛素分泌和敏感性的正常化、降低氧化应激、促进体重减轻、以及诱导脂肪细胞脂解和产热。鉴于这些“非预期”益处，目前正在研究将禁食作为多种代谢紊乱的治疗策略。禁食还具有免疫调节和癌症调控作用(图3a,b)，可能影响代谢紊乱相关癌症的预后——最新动物实验表明，间歇性禁食可减轻MASH症状并阻止其向HCC进展。禁食可以调节局部和全身性髓系相关炎症，也可以调节癌症中的免疫细胞功能。总的来说，研究表明，禁食具有免疫调节作用，可能最终影响代谢紊乱的病理进程和相关癌症的发展。利用禁食诱导的巨噬细胞极化改变，结合靶向T细胞的免疫疗法，或将为代谢紊乱相关癌症患者提供治疗前景。

生酮饮食   生酮饮食是一种高脂肪、极低碳水化合物且充足蛋白质的饮食方式，身体的主要能量来源为酮体。近年来，鉴于该饮食方案在减轻体重、改善高血糖、胰岛素抵抗和降低全身甘油三酯水平方面的有益作用，研究者已将其作为T2D、肥胖和癌症的潜在治疗策略进行探索。这些代谢变化结合该饮食的免疫调节作用，可能影响代谢紊乱患者的肿瘤发生过程(图3a,b)。   

代谢紊乱的药理学调节

二甲双胍  二甲双胍是治疗T2D的一线药物和最常用的处方药，其主要作用机制为抑制肝脏糖异生，其多重效应包括：抑制线粒体呼吸、激活AMPK、减少热量摄入和增加胰岛素敏感性(图3c)。这些广泛的代谢调节作用引起了学界对其在其他代谢紊乱中应用的研究兴趣。更多的证据还表明，二甲双胍可以直接调控致癌过程，这提示其在治疗和预防癌症方面具有再利用潜力。事实上，接受二甲双胍治疗的T2D患者总体癌症风险降低了31%。器官特异性研究表明，与其他糖尿病药物相比，接受二甲双胍治疗的T2D患者肝癌、胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌的发生率均有下降。这些益处可能部分归因于二甲双胍已报道的免疫调节特性(图3c)。

二甲双胍不仅可以通过免疫代谢重编程抑制巨噬细胞的促肿瘤作用，还可以调节淋巴细胞的免疫调节特性和代谢适应性，从而影响其肿瘤调控能力。鉴于这些特性，将其与其他免疫调节剂联用如CD40激动剂有望进一步改善患者预后。

他汀类药物   他汀类药物是一类广泛使用的药物，旨在通过抑制HMG-CoA还原酶来降低胆固醇水平，从而降低高胆固醇血症患者心血管疾病的风险(图3d)。他汀类药物的作用不仅限于降胆固醇，还包括重塑微生物组组成和调节免疫系统（图3d）。他汀还能通过直接抑制肿瘤生长或促进细胞凋亡影响肿瘤发生，使用他汀与结直肠癌和肝癌等多种癌症的发病率降低相关。有趣的是，尽管大量报道指出他汀会增加T2D风险，但其使用可降低普通人群和T2D患者的PDAC风险，并能抑制小鼠炎症相关PDAC的进展。虽然他汀治疗患者T2D风险升高的机制尚未完全阐明，但这一现象表明了他汀生物学效应的复杂性仍未被充分认识。

他汀类药物可通过调节白细胞胆固醇代谢影响其功能及肿瘤调控能力，还可以调节免疫检查点分子CD47的表达，通过抑制CD47的表达增强巨噬细胞介导的吞噬作用及增强抗肿瘤免疫监视。总之，当前研究展示了他汀类药物可以降低癌症发病率、调节免疫代谢和重塑微生物组等多重作用，但其对活化抗肿瘤T细胞可能产生不利影响，这凸显了在代谢紊乱合并癌症患者中探索个体化的他汀治疗方案的必要性。鉴于TREM2+TAMs中胆固醇代谢增强，将他汀类药物与靶向TREM2的策略联用可能具有协同效应，因此值得在未来研究中深入探索。

图3：靶向代谢紊乱的治疗通过免疫代谢依赖的方式干扰癌症发生与进展

GLP-1R激动剂   胰高血糖素样肽1 (GLP-1)是一种肠促胰岛素，作为葡萄糖依赖性肠源性激素，其通过刺激胰岛素分泌降低血糖水平，同时促进β细胞新生并抑制其凋亡(图3e)。最初针对 T2D患者开发的 GLP-1R激动剂是一种肠促胰岛素类似物，其半衰期较内源性GLP-1更长。随着司美格鲁肽等长效制剂的发展，这类药物近年来显著复兴。大量研究表明，通过减少热量摄入和促进体重减轻，这类药物对其他代谢性疾病也有益处。在超重患者中，司美格鲁肽还能降低心血管疾病相关死亡率。值得注意的是，利拉鲁肽通过减缓肝纤维化进程和减少脂肪变性，改善了人类 MASH的病理表现。更重要的是，最新研究指出接受GLP-1R激动剂治疗的T2D患者中，肥胖相关癌症的发病率降低，这表明GLP-1R激动剂可能影响代谢性疾病患者的癌症易感性。由于GLP-1R激动剂能减轻肥胖或T2D患者（包括人类和小鼠）的局部及全身炎症，其癌症调控作用可能部分源于免疫调节特性（图3e）。

GLP-1R激动剂不仅能调控局部及全身性髓系相关炎症过程，还能调节淋巴细胞功能。除T细胞外，研究证实GLP-1R激动剂能改善肥胖患者的NK细胞代谢、效应功能和细胞毒性，且不改变NK细胞数量（与体重减轻无关）。鉴于NK细胞已知的抗肿瘤作用，这对肥胖相关癌症可能具有重要意义。随着GLP-1R激动剂应用范围扩大，其对癌症的影响需进一步阐明。

结论和观点

代谢紊乱患者更易发生癌症的复杂机制表明代谢和免疫在肿瘤发生过程中发挥着重要作用。自然地，免疫靶向和代谢靶向途径被视为有前景的治疗干预措施。未来临床研究的设计需要仔细考虑代谢紊乱患者的代谢和免疫景观的改变。同样，随着癌症和代谢紊乱病例的增加以及越来越多的患者使用代谢相关药物，特别是GLP-1R激动剂，需要更多研究来明确这些疗法是如何改变免疫系统以及局部和全身的代谢过程。

单细胞组学技术的进步正在推动研究不同癌症微环境内复杂的相互作用，破译代谢紊乱与癌症之间的复杂关联。在这种背景下，研究代谢功能障碍如何重塑免疫，以及二者如何共同驱动代谢相关癌症的进展，可能会对整个癌症领域产生影响。解决代谢性疾病和相关癌症的双重负担对未来几十年的公共卫生至关重要。

述评

这篇文章深入探讨了代谢紊乱与癌症之间的复杂关系，特别关注了巨噬细胞和T细胞在其中的作用。文章不仅提供了代谢紊乱与癌症相互作用的最新研究进展，还为未来的治疗策略提供了新的视角。文章的核心观点是代谢紊乱（如肥胖、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和2型糖尿病）通过影响免疫细胞的功能来促进癌症的发生和发展。研究指出，代谢紊乱引起的代谢物水平变化会直接影响巨噬细胞和T细胞的表型和功能，进而影响肿瘤微环境。例如，在肥胖和代谢紊乱的背景下，巨噬细胞表现出更强的促炎特性，而T细胞则更容易出现功能障碍和耗竭。这些变化削弱了免疫监视，为癌症的发生和发展创造了有利条件。

文章还强调了代谢调节疗法在癌症治疗中的潜在应用。例如，间歇性禁食和生酮饮食等饮食干预措施，以及二甲双胍、他汀类药物和GLP-1受体激动剂等药物，可以通过调节代谢和免疫系统来降低癌症风险或增强抗癌治疗的效果。这些发现为开发新的治疗策略提供了理论基础，也为代谢紊乱和癌症的双重健康挑战提供了新的解决方案。总的来说，这篇文章为理解代谢紊乱与癌症之间的复杂相互作用提供了重要的视角，并为未来的治疗策略提供了新的方向。它不仅对癌症研究者具有重要的参考价值，也为临床医生提供了关于代谢紊乱患者癌症风险管理和治疗的新思路。

参考文献

Taranto, D., Kloosterman, D. J., & Akkari, L. (2024). Macrophages and T cells in metabolic disorder-associated cancers.Nature reviews. Cancer, 24(11), 744–767. https://doi.org/10.1038/s41568-024-00743-1