Acta Pharm Sin B：RNA剪接，肺部疾病治疗领域崛起的“新星”

当谈到基因表达调控时，多数人可能首先想到基因突变、DNA甲基化或表观遗传学，但实际上，还有一种极其关键却长期被低估的调控机制正逐渐成为肺部疾病研究和治疗的新焦点——RNA可变剪接（Alternative Splicing, AS）。

近年来，随着高通量测序和多组学技术的发展，研究人员发现，RNA剪接异常不仅与肺癌、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等常见肺病密切相关，也广泛参与到肺动脉高压、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等严重呼吸系统疾病的发生发展过程中。更重要的是，作为一种全新的治疗靶点，AS有望为当前肺病治疗手段有限、部分疾病预后差的困境带来突破。

什么是RNA可变剪接？

简单来说，RNA可变剪接是指同一条前体mRNA（pre-mRNA）可以通过不同的剪接方式，组合不同的外显子和内含子，最终生成多种不同mRNA亚型的过程。这一机制极大丰富了蛋白质的多样性，使得人体虽仅有约2万个基因，却能编码出上百万种蛋白质。

在正常生理状态下，AS调控着细胞发育、分化、代谢、应激等多种过程。然而，若AS过程出现异常，可能导致病理性蛋白质亚型生成，从而诱发疾病。

RNA剪接在肺部疾病中的作用

最新综述文章系统性分析了AS在各类肺部疾病中的生物学功能及分子机制，尤其关注剪接变体（splice variants）、RNA结合蛋白（RNA-binding proteins, RBPs）及顺式调控元件（cis-elements）对疾病进程的影响。研究表明，AS异常参与了肺癌、囊性纤维化、尘肺、ARDS、肺炎、哮喘、COPD、肺动脉高压、特发性肺纤维化等多种肺部疾病的发病机制。

举例来说：

• 肺癌中，AS异常可导致促癌蛋白或抗凋亡蛋白亚型异常表达，加速肿瘤生长与转移。

• 囊性纤维化患者体内CFTR基因的异常剪接，直接影响该离子通道蛋白功能。

• COPD与哮喘患者体内部分炎症相关因子如IL-5、IL-13等，通过AS调节其亚型比例，影响气道炎症与重构。

• 肺动脉高压中，血管平滑肌细胞增殖及血管重塑与多种AS调控蛋白异常活化密切相关。

RNA剪接调控因子：疾病关键枢纽

RNA可变剪接过程由剪接体（spliceosome）、多种剪接因子（如SR蛋白、hnRNPs家族）以及RNA结合蛋白共同协调完成。综述指出，多个RNA结合蛋白在肺病中异常表达或功能紊乱。例如，RBM10、SRSF1、HNRNPA1等蛋白在肺癌和肺纤维化中异常激活，促进促病理性AS事件，成为潜在治疗靶点。

此外，突变、缺失或表达异常的顺式调控元件（如剪接位点、增强子、抑制子）同样导致AS过程失衡，进一步加重病情。

AS靶向治疗策略初现曙光

目前已有部分AS相关治疗策略进入临床前或早期临床试验阶段，主要包括：

• 反义寡核苷酸（ASO）：通过靶向特定mRNA序列，阻断异常剪接位点，已在囊性纤维化、杜氏肌营养不良症等罕见病治疗中取得进展，有望应用于肺动脉高压、肺纤维化。

• 小分子剪接调节剂：如Risdiplam、Branaplam等药物通过调节剪接因子功能，纠正异常AS事件，部分肺癌动物模型研究已显现成效。

• 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas系统，直接修饰异常剪接位点或调控元件，尚处于早期探索阶段，但潜力巨大。

• 剪接相关生物标志物：多项研究表明，部分AS事件可作为肺癌、肺纤维化及COPD早期诊断、疗效监测或预后评估指标，相关液体活检技术逐渐成熟。

结语：AS治疗是未来肺病新方向

肺部疾病一直是全球死亡率排名靠前的疾病类型，尤其是肺动脉高压、特发性肺纤维化等顽固性疾病，尚无有效治愈手段。RNA可变剪接作为基因表达调控链条上的重要环节，其异常直接参与了多种肺病发生发展过程。

如今，随着多组学测序、RNA剪接组学（Spliceomics）及单细胞测序等新技术应用，科研人员正逐步揭开AS调控网络全貌。相信未来，AS靶向药物、RNA结合蛋白调节剂、ASO疗法等，将成为肺病个体化精准医疗中的重要组成部分。

或许，下一个能够改变肺部疾病治疗格局的明星靶点，就藏在这看似不起眼的RNA剪接事件之中。

原始出处：

Niu Z, Xu B, Li W, Sun J, Liang H. RNA splicing: Novel star in pulmonary diseases with a treatment perspective. Acta Pharm Sin B. 2025 May;15(5):2301-2322. doi: 10.1016/j.apsb.2025.03.023. Epub 2025 Mar 13. PMID: 40487667; PMCID: PMC12145001.