Cancer Res：天津医科大学米泽云团队合作研究阐明CRTC2在肝癌发生和乐伐替尼耐药中的关键作用及其分子机制

作为癌症相关死亡的第三大常见原因，肝细胞癌（HCC）是一个全球性健康问题。尽管其发病率较高，但治疗选择有限，这凸显了识别潜在治疗靶点和策略的必要性。

2025年6月2日，天津医科大学米泽云、吴志强和陈可欣共同通讯在Cancer Research在线发表题为“CRTC2 Forms Co-Condensates with YTHDF2 That Enhance Translational Efficiency of m6A-Modified mRNAs to Drive Hepatocarcinogenesis and Lenvatinib Resistance”的研究论文。该研究通过分析HCC患者的拷贝数变异，发现位于1q21.3区域的cAMP反应元件结合蛋白调控转录共激活因子2（CRTC2）存在扩增现象。

在HCC患者队列中，CRTC2蛋白水平普遍升高且与不良预后相关。在小鼠模型中，CRTC2基因缺失显著抑制了HCC的发生和发展。机制研究表明，CRTC2可形成胞质凝聚体，募集m6A阅读蛋白YTHDF2。更重要的是，CRTC2通过与多聚腺苷酸结合蛋白1（PABP1）相互作用，促进m6A修饰mRNA从降解位点向多核糖体的核转位。CRTC2的这些功能可拮抗YTHDF2介导的mRNA降解，从而增强特定mRNA（包括编码LRP5和c-Jun的mRNA）的翻译效率。在肝细胞中靶向敲除Crtc2的AAV8.sgCrtc2治疗策略，在HCC小鼠模型中显示出显著的治疗效果，并显著提高了对乐伐替尼的敏感性。本研究系统阐明了CRTC2在肝癌发生和乐伐替尼耐药中的关键作用及其分子机制，为其潜在的临床治疗应用提供了重要依据。

原发性肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。肝细胞癌（HCC）作为其主要组织学亚型，占所有原发性肝癌病例的80%以上。晚期HCC的系统性治疗传统上以索拉非尼和乐伐替尼等小分子多激酶抑制剂为主，但耐药性的出现限制了其临床疗效。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在改善患者生存率和生活质量方面展现出显著成效。然而，HCC对ICI单药治疗的客观缓解率仍维持在约20%的较低水平，这为HCC的长期治疗策略和预后效果带来了严峻挑战。因此，深入探究HCC的发病机制以发现新的治疗靶点和开发创新策略显得尤为重要。

拷贝数变异（CNAs）作为癌细胞的典型特征，在正常组织中罕见，表现为细胞内遗传物质拷贝数量的变化。这类遗传改变可通过改变基因剂量，导致癌基因表达上调或抑癌基因表达下调。系列研究表明，CNA驱动基因与肿瘤的发生、发展、复发及治疗抵抗密切相关。最新证据充分表明CNAs是肝癌发生的重要驱动因素，HCC呈现出涉及CNA初始快速爆发和继发渐进性改变的双阶段复杂演化模式。因此，鉴定与CNA时序相关的基因不仅能阐明HCC的病理过程，更有助于确定其发生发展的核心新靶点。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

本研究通过整合分析CNA时序、转录组数据和组织微阵列，发现CRTC2是确证的CNA驱动基因，其表达水平随HCC进展逐步升高。CREB调控转录共激活因子2（CRTC2，亦称TORC2）是cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的转录共激活因子。作为cAMP和Ca2+信号通路的关键调控因子，CRTC2通过丝氨酸171和275位点的磷酸化修饰调控其在胞质与核内的穿梭，从而影响生物学功能。大量研究表明，CRTC2通过转录调控磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）和固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）等靶基因，在维持能量代谢稳态特别是肝糖脂代谢中发挥关键作用。CRTC2失调与糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病等代谢紊乱密切相关，而这些疾病同时也是HCC的高危因素。然而，CRTC2在HCC发生发展中的系统作用仍有待阐明。值得注意的是，CRTC2异常可驱动癌基因表达，进而促进非小细胞肺癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等多种肿瘤进展，这些发现促使作者深入探索CRTC2在HCC中的作用机制。

N6-甲基腺苷（m6A）作为真核生物mRNA中普遍存在的可逆表观遗传修饰，对mRNA代谢（包括核输出、剪接、降解和翻译）具有广泛调控作用。特别值得注意的是，m6A标记的mRNA在功能上相互关联，对细胞分化和细胞命运测定等生物学过程至关重要。m6A-mRNA失调可导致癌蛋白或抑癌蛋白异常表达，在肿瘤发生发展及癌症治疗抵抗中起关键作用。m6A-mRNA的分子生物学功能主要由YTH结构域家族蛋白（YTHDF1/2/3、YTHDC1/2）、真核翻译起始因子3和异质核核糖核蛋白（hnRNPs）等m6A结合蛋白介导。最新证据表明m6A参与多种肿瘤相关信号通路，其调控因子作为癌症治疗潜在靶点的重要性日益凸显。

本研究通过体内外实验系统阐明了CRTC2在HCC发生发展中的作用，并在多种原发性肝癌模型中评估了其临床治疗潜力。作者发现CRTC2通过与YTHDF2形成共凝聚体促进靶m6A-mRNA翻译的新调控机制。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-3196