Cancer Cell：IDH1调控MYC扩增型髓母细胞瘤对铜死亡的高敏感性

髓母细胞瘤是儿童常见的恶性脑肿瘤，分为四个亚组：SHH组、WNT组、第三组和第四组，其中第三组的预后最差（5年无进展生存率<50%）。第三组通常与c-MYC的扩增或过表达相关，故分子分型上被称之为MYCN扩增型髓母细胞瘤。目前对MYC扩增型髓母细胞瘤的治疗手段（手术、放化疗）效果有限，因此亟需寻找新的治疗靶点。

近日，由 Sriram Venneti 团队在 Cancer Cell 发表题为 Isocitrate dehydrogenase 1 primes group-3 medulloblastomas for cuproptosis 的文章，基于前期已获悉野生型IDH1催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸（α-KG），调控表观遗传修饰（如组蛋白去甲基化）；突变型IDH1产生致癌代谢物D-2HG。而MYCN扩增型髓母细胞瘤中IDH1多为野生型。此外，细胞依赖铜死亡，需脂酰化蛋白（如DLAT）参与，铜离子载体elesclomol可诱导该过程。DLAT是丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）的E2亚基，连接糖酵解与TCA循环，DLAT脂酰化水平影响铜死亡敏感性。因此本研究旨在探索IDH1是否通过调控c-MYC和DLAT，使MYCN扩增型髓母细胞瘤对铜死亡敏感，进而为其提供新的治疗策略。

研究使用了多种组学分析：常规转录组、单细胞转录组学、表观基因组、代谢组等来鉴定MYC扩增型髓母细胞瘤中的代谢依赖性。研究综合分析了患者样本、细胞系和动物模型，通过敲低IDH1和DLAT，观察对c-MYC表达、线粒体代谢和谷胱甘肽水平的影响。此外，使用铜离子载体elesclomol诱导铜死亡，评估其在体外和体内模型中的治疗效果。

研究结果显示，MYC扩增型髓母细胞瘤中DLAT表达上调，且与预后不良相关。c-MYC驱动DLAT的表达，而IDH1通过表观遗传机制调控c-MYC。抑制IDH1会降低c-MYC和DLAT水平，进而影响线粒体代谢和谷胱甘肽合成。此外，DLAT的高表达增加了肿瘤细胞对elesclomol诱导的铜死亡的敏感性，而elesclomol在动物模型中显示出显著的抗肿瘤效果。

图1. MYC扩增型髓母细胞瘤中DLAT表达显著高于其他亚组，且与c-MYC扩增正相关。DLAT高表达患者总生存期更短（p=0.0062），且多属于预后差的LCA或gamma亚型（图1F, G）。

图3. IDH1-c-MYC-DLAT轴。IDH1调控c-MYC：抑制IDH1降低c-MYC启动子区染色质可及性，增加H3K9me3抑制性修饰（图3F, H）。c-MYC驱动DLAT：c-MYC过表达直接激活DLAT启动子，敲低c-MYC或IDH1均降低DLAT表达（图3A, B）。IDH1特定抑制剂降低肿瘤负荷并延长小鼠生存期（图3L, M）。

图5. MYC扩增型髓母细胞瘤体内实验对铜死亡高度敏感。DLAT高表达的MYC扩增型髓母细胞瘤对elesclomol敏感（IC50与DLAT表达负相关，图4F），且该效应依赖铜离子（图S5N）。体内疗效结果：Elesclomol治疗显著抑制原位肿瘤生长，增加瘤内铜积累（图5H），且对正常脑组织穿透性良好（图5D）。

本研究通过整合多组学与功能实验，发现IDH1通过表观遗传调控维持c-MYC表达，进而驱动DLAT上调，增强线粒体代谢和谷胱甘肽合成，同时使肿瘤细胞依赖DLAT的脂酰化状态，从而对铜死亡敏感。即揭示了IDH1/c-MYC/DLAT轴是MYC扩增型髓母细胞瘤的一个关键代谢脆弱点，可通过铜死亡靶向治疗，这为开发针对MYC扩增型髓母细胞瘤这类难治性肿瘤的新疗法提供了理论基础和实验依据。

同时，本研究为未来探索开发IDH1抑制剂与elesclomol的联合疗法，克服耐药性；探索其他铜死亡相关蛋白（如FDX1、LIAS）在髓母细胞瘤中的作用；基于患者分层（IDH1/DLAT表达水平等）开展临床试验，验证精准治疗策略提供了重要的研究参考价值。