Brain：Semorinemab治疗阿尔茨海默病的分子机制探究，基于脑脊液蛋白质组学与单细胞转录组分析

阿尔茨海默病（AD）是一种以β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经纤维缠结（NFTs）为病理特征的神经退行性疾病，其中tau病理与认知衰退密切相关。Semorinemab是一种靶向tau蛋白N端结构域的人源化IgG4单克隆抗体，其疗效在两项II期临床试验（Tauriel和Lauriet）中表现出差异：Tauriel研究（前驱期至轻度AD）未显示临床改善，而Lauriet研究（轻度至中度AD）在认知评估（ADAS-Cog11）中观察到显著延缓。为探究这种差异的分子机制，本研究通过脑脊液（CSF）蛋白质组学结合单细胞转录组分析，揭示了Semorinemab的药效学反应及其与疾病病理的关联。

研究纳入了Tauriel和Lauriet试验中255份CSF样本（基线及随访49-73周），采用数据非依赖性采集质谱（DIA-MS）技术检测了超过3500种蛋白质，平均每个样本检出3028种蛋白。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA），研究者构建了29个蛋白质共表达模块，其中6个模块与疾病严重程度（如CDR-SB评分）显著相关。例如，绿色模块（含APOC1、C3等）与微胶质细胞标记物富集相关，而洋红色模块（含NEFL、GFAP）则与认知功能下降（MMSE评分降低）显著负相关。这些模块在独立验证队列中显示出高度可重复性（75%模块保存显著）。

差异表达分析发现，Lauriet试验中14种蛋白质（如CHI3L1、GPNMB）在治疗后显著上调，且这些蛋白的基因在微胶质细胞中高度富集；而Tauriel试验中33种上调蛋白则广泛分布于各类脑细胞。进一步整合单核RNA测序（snRNA-seq）数据表明，Lauriet特征基因在AD患者微胶质细胞中的表达显著高于健康对照，并与神经病理负担（如伪进展评分）呈正相关。例如，GPNMB与CDR-SB评分正相关（R²=0.45），与MMSE评分负相关（R²=0.3），提示其可能反映疾病相关的微胶质细胞激活状态。

图1：研究流程图

研究还发现，CSF蛋白质组中61%的蛋白与脑组织蛋白重叠，且部分蛋白（如MBP、GFAP）具有明确的细胞类型特异性表达模式。通过GTEx数据库分析，证实CSF蛋白不仅来源于中枢神经系统，也可能来自外周组织（如肝脏、脾脏）。值得注意的是，Semorinemab治疗后MAPT（tau编码基因）表达下调，与既往免疫测定结果一致，但这一变化在交互作用模型中未达显著水平，可能与样本量较小有关。

图2：基线CSF蛋白质组的WGCNA网络分析

本研究首次通过多组学整合揭示了Semorinemab的细胞特异性作用机制：在疾病晚期（Lauriet队列），药物可能通过增强微胶质细胞的激活状态延缓认知衰退；而在早期（Tauriel队列），这种效应未被观察到，可能与病理负担较低相关。尽管存在样本量限制和批次效应的挑战，研究结果为tau靶向治疗提供了分子层面的见解，并强调了疾病分期对治疗响应的影响。未来需扩大样本验证这些特征，并探索微胶质细胞激活在AD治疗中的潜在调控价值。

原始出处：

Abdel-Haleem, A. M., Casavant, E., Toth, B., et al. CSF proteomics of semorinemab Alzheimer’s disease trials identifies cell-type specific signatures. Brain (2025). https://doi.org/10.1093/brain/awaf200