Nat Commun：四川大学张凌团队研究发现高密度脂蛋白纳米颗粒可缓解肾纤维化

慢性肾病（CKD）最终导致肾纤维化和终末期肾病，从而严重威胁人类健康。然而，目前治疗CKD和纤维化的药物效率低下，这通常是由于对肾小管的靶向能力差。

2025年1月27日，四川大学高分子科学与工程学院张凌唯一通讯在Nature communications 上在线发表题为“High-density lipoprotein nanoparticles spontaneously target to damaged renal tubules and alleviate renal fibrosis by remodeling the fibrotic niches”的研究论文。研究发现仿生高密度脂蛋白（bHDL）脂质纳米颗粒通过肾损伤分子-1（KIM-1）介导的内吞对受伤的肾小管上皮细胞具有极好的靶向能力。

因此，将抗炎药雷公藤甲素（TP）和抗纤维化药物尼达尼布（BIBF）共同加载到bHDL纳米颗粒上以治疗CKD。基于联合递送药物疗效的靶向递送和相互增强，基于bHDL的系统有效减轻了不同CKD小鼠模型的肾损伤并缓解了肾纤维化。机制研究表明，BIBF和TP通过减少炎性细胞因子、限制免疫细胞浸润和抑制肌成纤维细胞的激活来协同重塑纤维化生态位。bHDL车辆还具有较高的可制造性、良好的安全性，并充分降低了TP的毒性。因此，该系统有望用于治疗CKD，并且bHDL具有良好的潜力，可以将药物输送到受损的肾小管上皮细胞。

慢性肾脏病（CKD）是一种常见的综合征，其特征是肾脏的慢性结构和功能功能障碍。CKD通常会持续数月，导致永久性肾损伤，最终发展为肾纤维化和终末期肾病，患者需要透析甚至肾移植。随着慢性肾病的进展，可能会出现一系列致命的并发症。不幸的是，目前没有有效的治疗方法可用于CKD患者，尤其是肾纤维化。因此，对于可以有效阻止CKD进展和缓解肾纤维化的新干预措施，临床需求尚未得到满足。

肾小管上皮细胞（RTEC）在CKD和肾间质纤维化的进展中起着至关重要的作用。在肾损伤期间，这些细胞不仅是损伤的受害者，而且还在加重损伤方面起着至关重要的作用，表明它们有可能成为CKD靶向治疗的有前途的靶细胞。然而，由于肾脏独特的生理和结构特征，将治疗药物高效、安全地输送到RTEC具有挑战性。已经测试了各种策略来实现向RTEC的药物递送，尽管这些策略有效地增强了药物在肾脏中的积累，但这些系统的效率通常会受到肝脏分布的影响，部分原因是蛋白质电晕的形成。

肾损伤分子-1（KIM-1）是一种在受伤的近端TEC上高度表达的I型跨膜糖蛋白，正在研究作为潜在的肾脏靶向递送靶点。最初，KIM-1被认为是近端地区肾小管损伤的早期标志物。近年来，研究表明，它可以作为受体并介导多种物质的摄取。KIM-1能够作为清化剂受体清除凋亡细胞以防止急性肾损伤（AKI）。因此，选择性表达和功能特异性使KIM-1成为肾小管特异性药物递送的示例靶标。

仿生高密度脂蛋白（bHDL）纳米颗粒是由载脂蛋白和磷脂组成的简单递送系统。bHDL纳米颗粒表现出超小的粒径，这是一个关键特性，使它们能够有效地穿过肾小球滤过屏障，从而增加它们到达RTEC的机会。此外，bHDL纳米颗粒保留了天然HDL的固有结构，使它们能够延长循环时间，并通过网状内皮系统缓慢清除。bHDL纳米颗粒具有天然靶向清道夫受体的能力。然而，KIM-1和HDL之间的潜在相互作用仍不确定。鉴于这些事实，探索KIM-1是否可以增加受损的RTEC对b-HDL纳米颗粒的摄取至关重要，这可能意味着bHDL纳米递送系统在肾环境中用于精确药物递送的前景。

目前CKD和纤维化的治疗主要旨在抑制典型症状，并且通常针对单一信号通路。然而，这些治疗的治疗结果并不令人满意，这可能是由于CKD的复杂性和炎症和纤维化总是共存的纤维化生态位的存在，以及多个细胞之间复杂的相互作用。同时调节炎症和纤维化可能是一种有效的治疗方法。为此，研究提出雷公藤甲素（TP）和尼达尼布（BIBF）可能是一个很好的组合，可以重塑纤维化生态位。在这里，TP是从雷公藤根皮中获得的主要活性成分，雷公藤在中国被广泛用于治疗肾脏疾病，显示出令人印象深刻的抗炎和免疫抑制活性。然而，由于其溶解度/渗透性低、生物利用度差和潜在的脱靶毒性，其临床应用受到严重限制。BIBF是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于治疗特发性肺纤维化。它阻碍成纤维细胞的增殖、迁移和转化，从而表现出有效的抗纤维化作用。尽管其疗效良好，但其口服制剂的绝对生物利用度仅为4.69%。因此，研究旨在开发一种基于bHDL纳米颗粒的靶向方法，该方法可以提高它们的生物利用度，并将TP和BIBF优先共同递送到疾病部位，以改变肾功能障碍，同时减轻意外的药物分布并降低全身毒性。

在这项研究中，构建了TP和BIBF共负载的bHDL脂质纳米颗粒用于治疗CKD，并探讨了bHDL纳米颗粒的肾脏靶向能力以及靶向机制。正如预期的那样，bHDL表现出明显的肾脏靶向性，尤其是在受损的RTEC中积累。进一步的机制研究强调了KIM-1在bHDL纳米颗粒的内吞摄取中的关键作用。同时，在多种CKD小鼠模型中，通过bHDL纳米颗粒将抗炎和抗纤维化药物同时递送到肾脏可以有效减少肾损伤并延缓纤维化。

图1 TP/BIBF-bHDL制备示意图和KIM-1介导的bHDL纳米颗粒靶向损伤肾小管治疗CKD（摘自Nature communications ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56223-z