读书报告 | PD-L1琥珀酰化修饰的改变影响黑色素瘤的抗肿瘤免疫反应

免疫系统是对抗肿瘤发生的关键防御系统，肿瘤进化出通过改变免疫微环境来逃避免疫监视的机制，使有效根除变得复杂。靶向免疫检查点蛋白（PD-1及其配体PD-L1）的阻断疗法显著改善部分肿瘤患者的生存，然而，抗PD-L1或PD-1单克隆抗体的应答率仍然不理想，在不同肿瘤中只有15-25%的患者应答阳性，且大约三分之一的初始应答者复发，强调了对免疫检查点途径调控机制的理解不充分。

肿瘤发生代谢重编程以满足恶性肿瘤所必需的能量、合成和氧化还原需求，通常以糖酵解和乳酸产生增加为特征。最近的研究已经强调了肿瘤代谢对抗肿瘤免疫的实质性影响，肿瘤代谢物组成的变化影响T细胞活化和代谢重编程。除了能量生产，线粒体还通过蛋白翻译后修饰（Post translational modification, PTMs)，如乙酰化、丙二酰化和琥珀酰化来调节蛋白质功能，然而，线粒体代谢在肿瘤免疫中的作用仍不清楚。

2025年3月11日中南大学陈翔教授团队联合刘洪、刘静教授团队在Nature Genetics（IF：31.7）杂志上发表题为“Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma”的研究文章。研究整合了空间转录组学、批量转录组学和蛋白质组学，揭示了代谢物琥珀酰辅酶A与肿瘤免疫之间的密切联系，首次揭示了TCA循环代谢物琥珀酰辅酶A通过介导PD-L1 K129位点的琥珀酰化，促进PD-L1降解，从而增强CD8+T细胞的浸润和细胞毒性。线粒体代谢酶CPT1A是调控PD-L1的琥珀酰转移酶，CPT1A激活剂联合抗CTLA-4单克隆抗体协同抑制肿瘤生长，为开发新的免疫治疗靶点和预测生物标志物提供了理论基础（Nat Genet. 2025 Mar;57(3):680-693. doi: 10.1038/s41588-025-02077-6）。