ANN ONCOL | 帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺治疗化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌：随机、双盲、III期KEYNOTE - 641研究

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种难以治愈的前列腺癌类型，尽管目前有多种治疗方案可用，但几乎所有患者最终都会经历疾病进展。现有的标准治疗包括第二代雄激素受体通路抑制剂（ARPI），如阿比特龙和恩杂鲁胺，以及紫杉烷类化疗药物。然而，这些治疗手段的平均无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）仍然有限，通常在6到20个月之间，OS范围为17到35个月。为了进一步改善mCRPC患者的预后，研究者们探索了多种联合治疗方案。帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，已在多种癌症类型中显示出良好的抗肿瘤活性。恩杂鲁胺则是一种ARPI，已被广泛应用于mCRPC的治疗。将这两种药物联合使用，理论上可以通过不同的机制增强抗肿瘤效果。KEYNOTE-641研究旨在评估帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺对比安慰剂联合恩杂鲁胺在化疗初治mCRPC患者中的疗效和安全性。

方法

KEYNOTE-641是一项在全球5个地区259个治疗中心进行的随机、双盲、III期临床试验。符合条件的参与者为年龄≥18岁的男性，经组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌，无小细胞癌特征，并通过骨扫描、CT或MRI确认有转移病灶。参与者必须在雄激素剥夺治疗期间或双侧睾丸切除术后出现放射学或PSA疾病进展，且未接受过mCRPC的化疗治疗。允许在激素敏感阶段接受过阿比特龙治疗，但不允许接受过ARPI治疗，除非在特定条件下。参与者需持续雄激素剥夺治疗，血清睾酮水平<50 ng/dL，并且ECOG体能状态评分为0或1。参与者按1:1的比例随机分配至帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组或安慰剂联合恩杂鲁胺组。帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组接受帕博利珠单抗 200 mg静脉注射，每3周一次，最多35个周期，同时每日口服恩杂鲁胺160 mg。安慰剂联合恩杂鲁胺组接受匹配的安慰剂静脉注射和每日口服恩杂鲁胺160 mg。允许因毒性反应暂停帕博利珠单抗治疗，但不允许调整剂量。恩杂鲁胺因≥3级毒性反应暂停后，剂量可减至120 mg，再降至80 mg每日。主要疗效终点为OS和放射学无进展生存期（rPFS），次要终点包括至首次后续抗癌治疗或死亡时间（TFST）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、PSA缓解率和安全性等。

研究结果

帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组的中位OS为24.7个月，安慰剂联合恩杂鲁胺组为27.3个月，HR为1.04（95% CI 0.88-1.22；P=0.66）。帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组的中位rPFS为10.4个月，安慰剂联合恩杂鲁胺组为9.0个月，HR为0.98（95% CI 0.84-1.14；P=0.41）。帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组的中位TFST为13.2个月，安慰剂联合恩杂鲁胺组为12.6个月，HR为0.95（95% CI 0.83-1.09）。帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组为49.0%，安慰剂联合恩杂鲁胺组为45.1%。帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组为32.2%，安慰剂联合恩杂鲁胺组为23.9%。

安全性分析

帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组中77.9%的参与者发生任何级别的治疗相关AEs，31.2%发生≥3级AEs；安慰剂联合恩杂鲁胺组中61.6%发生任何级别的治疗相关AEs，10.8%发生≥3级AEs。帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组中14.5%的参与者发生严重AEs，安慰剂联合恩杂鲁胺组中3.2%。帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组中11.5%的参与者因AEs中断治疗，安慰剂联合恩杂鲁胺组中3.4%。帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺组中30.9%的参与者发生任何级别的免疫介导AEs或输液反应，7.4%发生≥3级事件；安慰剂联合恩杂鲁胺组中7.4%发生任何级别的免疫介导AEs或输液反应，无≥3级事件。

结论

帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺在化疗初治mCRPC患者中未能显著改善OS或rPFS，且联合治疗组的不良事件发生率较高。该研究结果不支持在mCRPC患者中常规使用帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺治疗。

原始出处

Graff JN, Burotto M, Fong PC, et al. Pembrolizumab plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide for chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: the randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-641 study. Ann Oncol. 2025;doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.05.007.